近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員李尹雄團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)血脂穩(wěn)態(tài)調(diào)控新機(jī)制：一種肝細(xì)胞膜上的特有蛋白質(zhì)，去唾液酸糖蛋白受體1（ASGR1）， 通過胰島素誘導(dǎo)基因1的編碼蛋白（INSIG1），量化調(diào)控固醇類反應(yīng)元件的結(jié)合蛋白（SREBPs）的胞內(nèi)運(yùn)輸和活化，協(xié)調(diào)低密度脂蛋白受體（LDLR）在肝細(xì)胞膜上的含量以及肝細(xì)胞內(nèi)吞清理低密度脂蛋白（LDL）的速率，動(dòng)態(tài)維持甘油三酯和膽固醇在血液中的水平，為降血脂的藥物研發(fā)提供了新的靶點(diǎn)。相關(guān)研究于10月9日正式發(fā)表在JCI Insight（臨床研究雜志子刊機(jī)理解析）雜志上。該院李尹雄研究員為論文的通訊作者，徐瑩瑩、陶家旺和于小瑞為論文的共同第一作者。 

　　高血脂高血糖相關(guān)的糖尿病和心腦血管病嚴(yán)重威脅全球人群的生命和健康，究其根源是糖脂代謝出現(xiàn)了紊亂，早期表現(xiàn)為脂肪肝，高血糖和高血脂。2020年發(fā)表的《中國心血管健康與疾病報(bào)告》顯示：我國成人代謝綜合征的患病率為24.2%，糖尿病患病率為11.2%，心血管病患病率為23%（3.3億）；中國心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為46.7%，城市為43.8%。自2004年以來，急性心肌梗死、缺血性腦卒中和顱內(nèi)出血住院費(fèi)用的年均增長速度分別為26. 9%、18.7%和14%，遠(yuǎn)超我國GDP的增長速度，代謝病和心腦血管病給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)，該狀況在未來數(shù)年將會(huì)變得更加嚴(yán)峻。 

　　目前，國際上普遍使用的降血脂藥物是他汀類藥物，該類藥物的靶點(diǎn)是合成膽固醇的關(guān)鍵限速酶(HMG-CoA還原酶)，他汀類藥物的使用確實(shí)能降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，但仍有它的局限性，一方面存在對它汀類藥物不敏感的患者；另一方面，長期使用他汀類藥物帶來的副作用，包括高血糖、橫紋肌溶解、肝功能損害和記憶和認(rèn)知障礙。因此，急需尋找發(fā)現(xiàn)新的降血脂策略和新的藥物靶點(diǎn)。  

　　2016年底新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道了一項(xiàng)基于百萬余份的多國人群全基因組測序和心血管病關(guān)聯(lián)性的調(diào)查報(bào)告，發(fā)現(xiàn)多個(gè)基因與心血管發(fā)病趨勢和血脂水平密切相關(guān)，其中一個(gè)叫Asgr1的基因令人驚訝，該基因在健康人群中存在一種極其罕見的12個(gè)堿基缺失的雜合突變，該突變的攜帶者其血漿非高密度脂蛋白膽固醇水平比正常人群低9%，甘油三酯低6.1%及冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低34%。于是從基礎(chǔ)研究到藥物研發(fā)，從科研單位到制藥公司，都高度關(guān)注ASGR這個(gè)降脂的潛在靶點(diǎn)，同時(shí)一場全球性競賽靜悄悄地拉開了它的序幕，各路人馬競相投入人力和財(cái)力，試圖確證該靶點(diǎn)是一個(gè)全新可靠的降脂藥物靶點(diǎn)，寄以厚望的工作聚焦在能否利用小鼠模型重復(fù)人群中的表型，并闡明其調(diào)控血脂穩(wěn)態(tài)的深層分子機(jī)理。 

　　肝臟是血脂及載脂蛋白代謝的中心，ASGR1是評判肝細(xì)胞成熟度的指標(biāo)之一，成熟的肝細(xì)胞特異表達(dá)ASGR1并定位于肝細(xì)胞膜上，負(fù)責(zé)去唾液酸化糖蛋白的內(nèi)吞和清除， 已有發(fā)現(xiàn)表明，ASGR1介導(dǎo)衰老血小板和一些去糖基化血漿蛋白的清除和降解，并且該蛋白參與了自身免疫疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移和肝特異性病毒的入侵等病理過程。 

　　為了確證ASGR1調(diào)控脂代謝并闡明其機(jī)理，李尹雄團(tuán)隊(duì)利用基因編輯技術(shù)分別建立了 ASGR1 基因敲除的小鼠和細(xì)胞模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Asgr1敲除小鼠再現(xiàn)了人群攜帶者的表型，各項(xiàng)血脂均有不同程度降低，其中低密度脂蛋白膽固醇的降低最為顯著，敲除一半和全部敲除ASGR1導(dǎo)致的表型程度呈現(xiàn)劑量效應(yīng)，確證ASGR1是一個(gè)理想的藥物干預(yù)靶點(diǎn)。 

　　Asgr1敲除小鼠血脂的降低是由于肝細(xì)胞對低密度脂蛋白的吞噬增多和分泌減少兩方面因素造成的。ASGR1蛋白缺失后，一方面，肝細(xì)胞內(nèi)調(diào)控LDLR降解的關(guān)鍵蛋白PCSK9在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平均降低，進(jìn)而導(dǎo)致LDLR蛋白水平增高，促進(jìn)肝細(xì)胞對LDL的吞噬；另一方面，ASGR1蛋白缺失后，肝細(xì)胞內(nèi)組裝VLDL/LDL的關(guān)鍵蛋白MTTP顯著降低，導(dǎo)致LDL的分泌減少。 

　　進(jìn)一步機(jī)理刨析發(fā)現(xiàn)ASGR1的降低，導(dǎo)致INSIG1蛋白增高，INSIG1將調(diào)控脂代謝的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBPs錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，減少了SREBPs蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的運(yùn)輸、剪切、成熟、入核以及其靶基因的表達(dá)，這些基因的功能涉及脂質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，其中的關(guān)鍵靶基因PCSK9和MTTP轉(zhuǎn)錄水平降低，導(dǎo)致了肝細(xì)胞吞噬LDL增多同時(shí)分泌LDL減少。分別在Asgr1-/-小鼠和ASGR1-/-細(xì)胞上敲降INSIG1和回補(bǔ)表達(dá)ASGR1，均能有效逆轉(zhuǎn)ASGR1敲除引起的脂質(zhì)吸收增多以及分泌減少的表型。從正反兩個(gè)方面，確證了ASGR1通過INSIG1調(diào)控SREBPs的活化水平是維持血脂穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控環(huán)節(jié)，揭示ASGR1-INSIG1-SREBPs信號傳遞軸對血脂穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)理，為降血脂藥物的研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)和新的藥物靶點(diǎn)。 

　　論文鏈接

　　ASGR1調(diào)控脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)示意圖