8月31日, Science China Life Sciences（《中國科學(xué)》英文版）在線發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國團(tuán)隊(duì)的最新研究成果“Short-form OPA1 is a molecular chaperone in mitochondrial intermembrane space”的研究論文，該研究報(bào)道了在線粒體這一雙膜細(xì)胞器中，內(nèi)外膜之間的膜間隙是來自呼吸鏈多重?fù)p傷的最惡劣脅迫區(qū)域，而OPA1的可溶性短鏈蛋白在這一區(qū)域起到分子伴侶（molecular chaperon）幫助蛋白折疊這一全新功能，對(duì)于維持線粒體穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。 

　　線粒體是真核細(xì)胞中的重要細(xì)胞器，其如何調(diào)控細(xì)胞核一直是亟待回答的基本科學(xué)問題。劉興國博士團(tuán)隊(duì)在國際上獨(dú)辟蹊徑，從新穎的視野揭示了線粒體氧離子調(diào)控組蛋白與DNA甲基化(Liu X*, 2016, Cell Metab; Liu X*, 2018, Cell Metab)，代謝產(chǎn)物調(diào)控組蛋白乙酰化與乳酸化 (Liu X*, 2020, Nat Metab)、磷脂調(diào)控基因表達(dá)(Liu X*, 2019, Sci Adv)等全新反向信號(hào)模式。而線粒體反向信號(hào)中，線粒體未折疊蛋白反應(yīng) (mitochondrial unfolded protein response, mtUPR) 是用于控制錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制途徑。線粒體未折疊蛋白反應(yīng)，通過細(xì)胞核激活線粒體基質(zhì)內(nèi)幾種分子伴侶和蛋白酶的表達(dá)，以響應(yīng)在脅迫條件下線粒體內(nèi)錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的出現(xiàn)，協(xié)助達(dá)到或恢復(fù)到其自然狀態(tài)。然而，線粒體內(nèi)外膜之間的膜間隙是最嚴(yán)重的氧化脅迫環(huán)境，受到呼吸鏈造成的多重?fù)p害，在這一區(qū)域存在怎樣的分子伴侶是至關(guān)重要的科學(xué)問題。 

　　劉興國團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)膜融合蛋白OPA1，脅迫條件下在膜間隙剪切而成的可溶性短鏈蛋白（S-OPA1），作為膜間隙的分子伴侶，用于維持膜間隙的蛋白穩(wěn)態(tài)。首先在體外純化了可溶性短鏈形式的S-OPA1蛋白，表明它保護(hù)底物蛋白免受熱和化學(xué)誘導(dǎo)的聚集，并提高了細(xì)菌對(duì)于熱刺激的抗性。進(jìn)一步的體內(nèi)工作利用OPA1基因敲除的細(xì)胞及回補(bǔ)可溶性短鏈形式的S-OPA1蛋白，確定其在熱刺激下保護(hù)線粒體膜間隙蛋白，并結(jié)合質(zhì)譜分析及免疫共沉淀技術(shù)，發(fā)現(xiàn)溶神經(jīng)素是其保護(hù)蛋白之一。 

　　線粒體在細(xì)胞內(nèi)具有相對(duì)較高的溫度，比周圍環(huán)境高約 10°C，而其膜間隙是其中高溫、氧化、PH脅迫條件最惡劣的區(qū)域，可謂“水深火熱”。與其它細(xì)胞區(qū)域相比，用于幫助蛋白折疊的熱休克蛋白家族，如Hsp60 和 Hsp70，尚未在線粒體膜間隙中被鑒定。因此，劉興國團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)S-OPA1 對(duì)膜間隙蛋白在脅迫條件下聚集的抑制功能，對(duì)保護(hù)線粒體蛋白的穩(wěn)態(tài)維持具有重要意義。 

　　OPA1（Optic Atrophy 1，視神經(jīng)萎縮蛋白1）在多種生理病理中發(fā)揮重要作用，劉興國博士對(duì)OPA1在線粒體抗脅迫的作用進(jìn)行了系統(tǒng)研究，這一持續(xù)的工作使人們對(duì)于OPA1在線粒體損傷中的“三頭六臂”的多重作用有了一個(gè)嶄新并全面的認(rèn)識(shí)：首先，當(dāng)線粒體在脅迫條件下時(shí)，其膜間隙的可溶性短鏈蛋白S-OPA1作為分子伴侶，發(fā)揮“仁義”的作用，維持線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)；其次，當(dāng)線粒體通過社交得到外援而功能恢復(fù)，OPA1不含外顯子4b的剪接體發(fā)揮了“情商”的決定作用，可以與其他功能正常的線粒體進(jìn)行“kiss-and-run”或完全融合得到恢復(fù)(Liu X et al., 2019, EMBO J)；再次，當(dāng)線粒體自我功能恢復(fù)，OPA1含外顯子4b的剪接體發(fā)揮了“良知”的啟動(dòng)作用，特異結(jié)合線粒體DNA的轉(zhuǎn)錄的調(diào)控區(qū)而恢復(fù)功能(Liu X*, 2020, Front Cell Dev Biol)；最后，當(dāng)線粒體損傷嚴(yán)重將導(dǎo)致細(xì)胞死亡，OPA1則驟然“心碎” 釋放內(nèi)嵴的細(xì)胞色素c引發(fā)凋亡(Liu X*, 2015, Heptology)。 

　　本研究獲國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。 

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