結(jié)核病俗稱癆病，是由結(jié)核分枝桿菌（簡稱結(jié)核菌）引起致死性疾病，以肺部結(jié)核最為常見。結(jié)核病自2014年以來已成為世界第一大傳染病（新冠除外）。隨著耐藥結(jié)核病的不斷出現(xiàn)，結(jié)核病死灰復(fù)燃。中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院張?zhí)煊钫n題組開發(fā)了一種治療性活疫苗，經(jīng)過動物實驗證明可輔助治療耐藥性結(jié)核病。該成果于8月18日在《生物醫(yī)學和藥物治療》（Biomedicine and Pharmacotherapy）雜志在線發(fā)表。?

　　這種稱被為 RdrBCG (重組耐藥卡介苗)的疫苗是基于人們熟悉的卡介苗開發(fā)的?？ń槊缂?em>Mycobacterium bovis bacille Calmette Guerin (BCG),是一種減毒的牛結(jié)核分枝桿菌，是目前臨床唯一使用的預(yù)防性結(jié)核疫苗。它與人感染的結(jié)核分枝桿菌非常非常相近，基因組的序列同一性超過99%。BCG是否可以用于結(jié)核病輔助治療呢？理論上講可能不行，因為治療結(jié)核藥物幾乎都對BCG有效，BCG還來不及起作用可能已經(jīng)被抗結(jié)核藥殺死了。因此，他們提出了制備選擇性耐藥的BCG，即賦予制備的BCG對治療結(jié)核選用的藥物具有抗性。此外，一些基因重組BCG過表達某些基因后對結(jié)核的免疫保護顯示出增強的作用。所以，科研人員挑選了2個蛋白Ag85B和Rv2608，它們分別在活躍期和休眠狀態(tài)有較高水平的表達，且有報道它們具有良好的免疫保護效果。Ag85B增強BCG在宿主巨噬細胞內(nèi)的存活并刺激保護性免疫的表達，而Rv2628刺激保護性免疫細胞的產(chǎn)生并幫助BCG克服宿主內(nèi)的應(yīng)激事件。他們將這2個基因整合到制備好的耐藥野生型BCG的基因組中，獲得了這兩個外源基因可以在體內(nèi)外非常穩(wěn)定地表達的新型重組耐藥BCG（RdrBCG-I）。?

　　動物研究結(jié)果表明，RdrBCG-I和野生的BCG在重度免疫缺陷的小鼠中都表現(xiàn)出很強的安全性。即便感染大量的BCG，小鼠在5個月觀察期內(nèi)無一死亡，甚至都沒有出現(xiàn)病態(tài)；RdrBCG-I僅需免疫3次，可持續(xù)產(chǎn)生持續(xù)殺菌，這是一般藥物（組合）在鞏固治療期無法實現(xiàn)的。RdrBCG通過皮下注射或者氣道途徑免疫，效果相當。RdrBCG-I輔助治療耐藥結(jié)核還可以改善肺部病理，有望提高愈后的康復(fù)質(zhì)量。結(jié)果也證實了普通BCG添加到現(xiàn)有療法中確實與不添加的效果幾乎一樣，不能用于輔助治療。?

　　RdrBCG為設(shè)計針對結(jié)核分枝桿菌等難治病原菌的治療性疫苗提供了新的設(shè)計概念。該研究是免疫學、病理學、微生物學、藥理學、微生態(tài)學、分子生物學等交叉學科的研究成果。目前已經(jīng)申報了國家發(fā)明專利和國際專利保護。?

　　該論文并列第一作者Gift Chiwala博士，劉志永，Mugweru Julius博士和王邦興。本研究獲得國家科技重大專項重大新藥創(chuàng)制專項、中科院項目和廣州市健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項的經(jīng)費支持，得到“科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才”、科技部“創(chuàng)新人才推進計劃中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才”項目的支持，也感謝CAS-TWAS院長獎，院長國際研究金倡議（PIFI）及中科院大學基金對國際學生、學者的支持。項目得到廣州醫(yī)科大學和廣州市胸科醫(yī)院的合作者提供臨床指導(dǎo)和支持。?

　　論文鏈接

　　廣州健康院證實改良的卡介苗可以輔助治療耐藥結(jié)核病