虎皮楠生物堿( Daphniphyllum alkaloids )是一大類從虎皮楠屬植物中分離得到的生物堿的總稱，由于復(fù)雜多變的骨架特征良好的生物活性，其吸引了大量合成化學(xué)家的興趣。目前為止，有Heathcock, Carreira, 李昂，Smith, Fukuyama, Hanessian, 翟宏斌, Dixon，徐晶，高栓虎，Sarpong, 李超以及我們課題組實現(xiàn)了虎皮楠生物堿龐大家族中零星幾個分子的全合成。具有復(fù)雜而迷人骨架的虎皮楠生物堿是目前全合成研究的熱點。之前其他化學(xué)家的全合成策略主要適用于單個分子的全合成，而邱發(fā)洋課題組非常成功地研發(fā)了一個針對虎皮楠生物堿大家族的高效通用合成方法。也就是說，通過邱發(fā)洋課題組的合成策略可以合成各種虎皮楠生物堿。因此，該研究成果在虎皮楠生物堿的全合成研究領(lǐng)域具有重大的學(xué)術(shù)意義和實用價值。該成果也是邱發(fā)洋課題組繼Gelsemine之后又一個國際領(lǐng)先的重大成果。

　　邱發(fā)洋課題組以(S)-Carvone作為手性源，以13步反應(yīng)合成了一個通用手性中間體，而該中間體是虎皮楠家族中許多成員的共同結(jié)構(gòu)特征。在此基礎(chǔ)上，可以通過組合化學(xué)模式合成多種結(jié)構(gòu)特征的虎皮楠生物堿。作為示范，邱發(fā)洋課題組從該中間體出發(fā)，分別以3步和6步反應(yīng)實現(xiàn)了(-)-Daphenylline和(-)-Himalensine A的不對稱全合成。該全合成路線是(-)-Daphenylline分子的全合成中反應(yīng)步驟最少、產(chǎn)率最高的路線。

　　該研究成果的亮點在于以高氯酸鎂催化的氨的環(huán)化、Cu(TBS)2 催化的環(huán)丙烷化串聯(lián)三叔丁基磷催化的Cope重排為關(guān)鍵反應(yīng)，非常高效的構(gòu)建出Himalensine A的核心骨架。從該核心骨架出發(fā)分別以Diels-Alder反應(yīng)，氧化、還原等反應(yīng)完成了(-)-Daphenylline和(-)-Himalensine A的全合成。其中，[4+3]環(huán)化策略構(gòu)建七元環(huán)是提高Calyciphylline A型虎皮楠生物堿的合成效率的關(guān)鍵。

　　DOI:  10.1002/anie.202016212

　　圖說：由起始物料合成目標(biāo)產(chǎn)物的大概流程。