聯(lián)芳基旋阻異構(gòu)(atropisomerism)是眾多旋阻異構(gòu)現(xiàn)象中最普遍的一種。一般認(rèn)為當(dāng)旋阻能壘ΔG≥30 Kcal/mol且兩個(gè)芳基具有非對(duì)稱結(jié)構(gòu)時(shí)，它就具有穩(wěn)定的軸手性。ΔG越大，軸手性越穩(wěn)定；而20 < ΔG < 30 Kcal/mol這類具有不穩(wěn)定軸手性的分子在合成中應(yīng)當(dāng)避免，特別是在藥物分子的設(shè)計(jì)與合成中；ΔG < 20 Kcal/mol可以認(rèn)為沒(méi)有旋阻異構(gòu)。具有穩(wěn)定軸手性的聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)廣泛存在于手性配體，手性催化劑，天然產(chǎn)物，藥物和生物活性分子中，因此，對(duì)映體選擇性合成具有穩(wěn)定軸手性的聯(lián)芳基化合物是近年來(lái)不對(duì)稱合成領(lǐng)域的熱點(diǎn)，涌現(xiàn)出大量的優(yōu)秀的合成方法。這些方法從合成策略上大致可以分為三類，分別是：1）兩個(gè)芳基物種之間的不對(duì)稱偶聯(lián)，即構(gòu)建手性軸；2）通過(guò)不對(duì)稱環(huán)化或者從環(huán)狀化合物的去中心手性芳構(gòu)化，構(gòu)建聯(lián)芳環(huán)結(jié)構(gòu)中的一個(gè)芳環(huán)；和3）對(duì)前手性的聯(lián)芳環(huán)結(jié)構(gòu)的修飾，包括不對(duì)稱去對(duì)稱化，C-H鍵官能化，不對(duì)稱開(kāi)環(huán)等。而第4種策略，即通過(guò)同時(shí)構(gòu)建二芳基軸和芳環(huán)，在軸手性聯(lián)芳基化合物的不對(duì)稱合成中鮮有報(bào)道，目前僅有兩例，而且都是兩個(gè)五員雜環(huán)相聯(lián)的結(jié)構(gòu)。

　　異腈是一類特殊的具有形式上的二價(jià)碳的結(jié)構(gòu)，它參與的多組分反應(yīng)，如Ugi反應(yīng)廣為人知。此外，異腈在對(duì)過(guò)渡金屬物種特別是鈀物種的遷移插入反應(yīng)中有著廣泛的應(yīng)用，表現(xiàn)出與CO類似的化學(xué)性質(zhì)，但在產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上更具復(fù)雜性和多樣性。但是，異腈基團(tuán)和過(guò)渡金屬之間的強(qiáng)配位能力嚴(yán)重影響了手性配體和鈀的配位，導(dǎo)致了鈀催化的異腈插入即亞胺化反應(yīng)很難實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化。中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強(qiáng)研究員課題組長(zhǎng)期以來(lái)致力于官能化異腈參與的新反應(yīng)研究，他們利用官能化異腈的策略，成功地在鈀催化的不對(duì)稱的環(huán)亞胺化反應(yīng)方面取得突破。他們先后實(shí)現(xiàn)了官能化異腈的不對(duì)稱去對(duì)稱化C-H活化的策略實(shí)現(xiàn)了中心手性(ACS Catal. 2017, 7, 3832.)和平面手性 (Org. Lett. 2018, 20, 1837.)的構(gòu)建，首次將鈀催化的不對(duì)稱異腈插入反應(yīng)的ee值提高到90%以上。近日，他們又把這一策略成功應(yīng)用到軸手性化合物的合成上。

　　在該反應(yīng)中，N-烷基-2-異腈基苯甲酰胺和2,6-二取代的碘苯化合物在鈀催化的條件下能夠以高收率和高對(duì)映選擇性的合成軸手性2-芳基喹唑啉酮。這一反應(yīng)的創(chuàng)新點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下四個(gè)方面：1）拓展了合成軸手性聯(lián)芳基化合物的第4條策略，即在構(gòu)建二芳基軸的同時(shí)環(huán)化芳構(gòu)化，實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)不同的六員環(huán)的軸手性聯(lián)芳基化合物的合成；2）首次實(shí)現(xiàn)了軸手性的2-芳基喹唑啉酮的合成，以往的合成都是集中在3位N-芳基手性軸的構(gòu)建。DFT計(jì)算表明所合成的化合物旋阻能壘ΔG>32 Kcal/mol，熱穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)表明，其中一個(gè)化合物的甲苯溶液加熱到110 oC，12個(gè)小時(shí)以后沒(méi)有觀測(cè)到消旋；3）當(dāng)用N-（2,4-二甲氧基苯基）-2-異腈基苯甲酰胺作為官能化異腈底物時(shí)，能夠以中等的非對(duì)映選擇性和優(yōu)秀的對(duì)映選擇性獲得同時(shí)包含兩個(gè)手性軸的2,3-二芳基喹唑啉酮化合物。為相鄰兩根手性軸的同時(shí)構(gòu)建提供了新的思路；4）合成的軸手性的2-芳基喹唑啉酮可以成功轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)獨(dú)特的N，P配體，在初步的鈀催化的不對(duì)稱烯丙基烷基化（AAA）中表現(xiàn)出良好的不對(duì)稱誘導(dǎo)效果。

　　總之，這一研究不僅為合成軸手性聯(lián)芳基化合物以及多個(gè)手性軸的同時(shí)構(gòu)建提供了新的思路，也為研究具有軸手性的2-芳基喹唑啉酮這類新化合物的生物活性以及其衍生物在有機(jī)合成中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，同時(shí)這也是官能化異腈在鈀催化的不對(duì)稱環(huán)亞胺化中應(yīng)用的成功范例。 

　　相關(guān)工作于2月10日發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 上，論文第一作者為廣州健康院2016級(jí)博士研究生滕帆，朱強(qiáng)研究員、羅爽副研究員為共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、生物島實(shí)驗(yàn)室前沿研究項(xiàng)目、廣東省自然科學(xué)基金、廣西“八桂學(xué)者”計(jì)劃項(xiàng)目的支持。同時(shí)，該研究也得到中科院超級(jí)計(jì)算中心廣州分中心的支持。

　　論文鏈接

　　反應(yīng)簡(jiǎn)介