近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永課題組針對前列腺癌臨床耐藥研發(fā)出新型RORγ抑制劑XY101。該研究成果在線發(fā)表于藥物化學(xué)國際期刊Journal of Medicinal Chemistry上。

　　在全球范圍內(nèi)，前列腺癌（PC）是男性中第二大最常見的癌癥類型，僅次于肺癌。據(jù)估計(jì)，在2018年有120萬男性被診斷為前列腺癌。在我國，前列腺癌發(fā)病率占全部癌癥第6位。臨床上前期主要采用雄激素剝奪療法（ADT）治療前列腺癌，然而幾乎所有患者最終都會(huì)發(fā)展為致命性的去勢抵抗型前列腺癌（CRPC）。雖然FDA于2011年和2012年批準(zhǔn)的第二代抗雄激素藥物（如恩雜魯胺和阿比特龍）對緩解疾病進(jìn)展具有一定的效果，但是患者使用后會(huì)很快出現(xiàn)臨床耐藥。因此，迫切需要尋找治療前列腺癌的新靶標(biāo)和新藥物。

　　許永團(tuán)隊(duì)長期致力于創(chuàng)新藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、確證和創(chuàng)新藥物開發(fā)研究（Nature Medicine，2016，22，488-496；Cell Research，2013，23，1043-1054；J Med Chem， 2018，61，3037-3058；J Med Chem，2016，59，1565-1579）。團(tuán)隊(duì)前期以前列腺癌耐藥等尚未滿足的臨床需求為導(dǎo)向，以計(jì)算生物學(xué)、藥物分子設(shè)計(jì)等理論策略為驅(qū)動(dòng)，建立了藥物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等多學(xué)科交叉技術(shù)平臺(tái)。研究團(tuán)隊(duì)的項(xiàng)目“激素受體相關(guān)靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)確證及成藥性先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)研究”獲2018年度廣東省自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)（http://www.gd.gov.cn/zwgk/wjk/qbwj/yf/content/post_2265716.html）。

　　在前期研究中，研究團(tuán)隊(duì)與加州大學(xué)戴維斯分校陳宏武教授合作（Nature Medicine，2016，22，488-496），首次發(fā)現(xiàn)核激素受體RORγ是作用于雄激素受體AR上游的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，直接調(diào)控雄激素受體AR的表達(dá)；確證了RORγ是前列腺癌及其耐藥治療的新靶標(biāo)，為從源頭上克服臨床耐藥難題提供了概念驗(yàn)證（Proof of concept）和全新的解決方案。

　　在本項(xiàng)工作中，研究團(tuán)隊(duì)利用片段組合及基于蛋白結(jié)構(gòu)的優(yōu)化策略，針對前期獲得的前列腺癌新靶標(biāo)RORγ發(fā)展了一種新型抑制劑XY101。該化合物顯著抑制RORγ的轉(zhuǎn)錄活性（IC50 = 30 nM），具有優(yōu)越的選擇性、良好的代謝穩(wěn)定性和體內(nèi)生物利用度（T1/2 = 7.32 h， F = 59%）。在體外，化合物XY101可以抑制多種前列腺癌細(xì)胞的增殖與克隆形成，同時(shí)可有效抑制前列腺癌細(xì)胞中AR、AR-v7和AR調(diào)控的下游基因PSA等以及ERG和MYC等癌基因的表達(dá)。在體內(nèi)中，化合物XY101表現(xiàn)出良好的成藥性，能夠顯著抑制由22Rv1細(xì)胞構(gòu)建的小鼠異種移植前列腺癌模型中的腫瘤生長。該研究為針對前列腺癌及其臨床耐藥的藥物開發(fā)提供了一類新的候選化合物。

　　許永課題組博士生張巖、吳錫山和薛曉纖為本工作的共同第一作者，許永研究員為通訊作者。研究還得到了合作單位加州大學(xué)戴維斯分校、新西蘭奧克蘭大學(xué)、澳大利亞CSIRO等合作者的大力支持。本研究獲得了科技部重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、中科院國際合作項(xiàng)目、美國前列腺癌基金會(huì)（2016 Prostate Cancer Foundation Challenge Award）等基金的支持。 

　　文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00327 

　　克服前列腺癌臨床耐藥的新型RORγ抑制劑