真核生物DNA通過纏繞組蛋白八聚體形成以核小體為重復(fù)單元的串珠結(jié)構(gòu)，再通過形成遠(yuǎn)距離的染色質(zhì)環(huán)等高級(jí)結(jié)構(gòu)而存儲(chǔ)于細(xì)胞核中。近年來研究表明染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)在維持基因表達(dá)和細(xì)胞命運(yùn)決定等方面發(fā)揮重要作用，且染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的形成和維持需要特定轉(zhuǎn)錄因子的介導(dǎo)。多功能轉(zhuǎn)錄因子CCCTC結(jié)合因子（簡(jiǎn)稱：CTCF）是擁有11個(gè)高度保守的鋅指結(jié)構(gòu)蛋白，除了具有調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄激活與抑制、基因印記、染色質(zhì)絕緣、X染色體失活等功能外，還在染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)調(diào)控基因表達(dá)方面發(fā)揮重要作用，因此CTCF被稱為基因組的主編織者。然而CTCF是否存在新的可變剪接體以及該剪切體是否在調(diào)控染色質(zhì)動(dòng)態(tài)變化和細(xì)胞命運(yùn)決定方面有不同于經(jīng)典CTCF的分子細(xì)胞功能仍不清楚。 

　　2019年4月4日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院姚紅杰研究員課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了題為“An alternative CTCF isoform antagonizes canonical CTCF occupancy and changes chromatin architecture to promote apoptosis”的研究成果。該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CTCF存在一個(gè)短的可變剪接體（簡(jiǎn)稱CTCF-s）；揭示CTCF-s競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合經(jīng)典CTCF在基因組中的部分DNA結(jié)合位點(diǎn)而導(dǎo)致經(jīng)典CTCF介導(dǎo)的染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，進(jìn)而改變基因表達(dá)和導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。 

　　運(yùn)用一系列生物化學(xué)和分子生物學(xué)的研究方法，該研究團(tuán)隊(duì)揭示CTCF存在跳躍外顯子3和4的可變剪接體CTCF-s（蛋白序列缺失CTCF的N末端和2.5個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)）。運(yùn)用帶有生物素標(biāo)簽的CTCF和CTCF-s來特異性區(qū)分CTCF長(zhǎng)和短可變剪接體在基因組DNA結(jié)合基序的異同，發(fā)現(xiàn)CTCF長(zhǎng)和短可變剪接體在基因組上的結(jié)合基序雖有很大的相似性，但由于CTCF-s蛋白質(zhì)缺少鋅指結(jié)構(gòu)3（ZF3）（由24個(gè)氨基酸組成）的前7個(gè)氨基酸（HKCPDCD），因此不再擁有ZF3結(jié)合的核心基序（C/G和T/C）。與經(jīng)典CTCF的DNA結(jié)合基序相比，CTCF-s的DNA結(jié)合基序有2個(gè)堿基的缺失，正好對(duì)應(yīng)CTCF-s中缺失的鋅指結(jié)構(gòu)。通過使用特異性識(shí)別經(jīng)典CTCF的N末端的抗體富集CTCF結(jié)合的DNA，發(fā)現(xiàn)CTCF-s能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合經(jīng)典CTCF在基因組的部分結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致CTCF/Cohesin在這些結(jié)合位點(diǎn)上富集水平明顯下降。從染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)的調(diào)控方面，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)過表達(dá)CTCF-s導(dǎo)致經(jīng)典CTCF在全基因組范圍介導(dǎo)的遠(yuǎn)距離染色質(zhì)相互作用能力顯著降低。另外該研究揭示CTCF-s可以促進(jìn)干擾素信號(hào)通路相關(guān)基因的表達(dá)；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CTCF-s通過破壞經(jīng)典CTCF在干擾素α誘導(dǎo)蛋白6（IFI6）基因區(qū)域的三維空間構(gòu)象而促進(jìn)IFI6基因遠(yuǎn)端增強(qiáng)子和啟動(dòng)子之間的相互作用而激活IFI6基因的表達(dá)，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。 

　　該研究團(tuán)隊(duì)闡明了CTCF短的可變剪接體在調(diào)節(jié)染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化方面具有與經(jīng)典CTCF不同的特征，揭示了CTCF短的可變剪接體在調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)決定中的新功能。據(jù)悉，姚紅杰課題組的博士研究生李嬌、助理研究員黃開猛博士、博士研究生胡功成是該論文共同第一作者，姚紅杰研究員為該論文通訊作者。這項(xiàng)研究得到了來自中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所楊運(yùn)桂研究員和南方科技大學(xué)Andrew P. Hutchins博士的幫助。該研究得到了來自中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃以及國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。

    文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-08949-w 

　　CTCF短的可變剪接體調(diào)節(jié)經(jīng)典CTCF在基因組上的結(jié)合，導(dǎo)致干擾素相關(guān)基因異常激活，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。