具有重要生物活性的小分子往往含有雜環(huán)子結(jié)構(gòu)，其中含氮雜環(huán)出現(xiàn)的頻率最高，雜環(huán)的種類也最豐富。因此，發(fā)展高效的含氮雜環(huán)的構(gòu)建方法一直是有機(jī)合成研究的熱點(diǎn)，在現(xiàn)代藥物研發(fā)過程中發(fā)揮了重要的作用。近年來，鈀催化的異腈插入反應(yīng)受到越來越多的關(guān)注，極大地豐富了異腈這類結(jié)構(gòu)特殊的化合物在有機(jī)合成中的應(yīng)用。但是，在大部分的環(huán)化反應(yīng)中，異腈僅僅是作為C1合成子參與反應(yīng)，異腈基團(tuán)中的氮原子并沒有參與雜環(huán)的構(gòu)建。而利用官能化異腈的策略，讓異腈分子內(nèi)的官能團(tuán)進(jìn)一步和異腈插入所產(chǎn)生的亞胺鈀中間體反應(yīng)，進(jìn)而環(huán)合，這樣異腈基團(tuán)中的氮原子就參與了含氮雜環(huán)的構(gòu)建。這一策略充分利用了異腈相比較一氧化碳CO所具有的結(jié)構(gòu)上可以多樣性官能化的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可以極大地豐富所構(gòu)建含氮雜環(huán)的結(jié)構(gòu)多樣性。 

　　中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強(qiáng)課題組長(zhǎng)期以來一直從事利用官能化異腈的策略，為結(jié)構(gòu)豐富多樣的含氮雜環(huán)的合成提供了新穎高效的合成方法。他們將酰胺官能團(tuán)和異腈連接，分別合成了多取代噁唑環(huán)（Chem. Eur. J. 2014, 20, 11220）、2,2’-雙噁唑雜環(huán)（Org. Chem. Front. 2014, 1, 1285）；從聯(lián)芳基異腈出發(fā)，通過鈀催化或者自由基途徑的環(huán)化反應(yīng)，合成多取代的異喹啉和氮雜菲（Org. Lett. 2014, 16, 2546; J. Org. Chem. 2015, 80, 2223; Org. Chem. Front. 2017, 4, 1768）；將疊氮作為官能團(tuán)和異腈連接，通過自由基途徑，合成了一系列三氮唑并喹喔啉骨架化合物和2-位取代的苯并咪唑類衍生物（Chem. Commun. 2017, 53, 1305; Org. Lett. 2017, 19, 3223）；將烯烴作為官能團(tuán)和異腈連接，合成了5/6/7元環(huán)內(nèi)亞胺（Org. Lett. 2017, 18, 3074）；利用色胺衍生的異腈類底物通過鈀催化的亞胺基環(huán)化反應(yīng)，成功合成了一系列b-咔啉類化合物（Org. Lett. 2017, 19, 5577）。最近，朱強(qiáng)課題組又以2-異氰基-2,3-二芳基丙酸酯為官能化的異腈原料，通過配體和反應(yīng)條件的調(diào)節(jié)，成功地實(shí)現(xiàn)了鈀催化的選擇性碳?xì)滏I活化/亞胺基環(huán)化反應(yīng)，可以高選擇性合成不同的環(huán)狀亞胺產(chǎn)物。當(dāng)使用大位阻的ⁿBuAd₂P作為配體時(shí)，得到的是含有季碳中心的六元環(huán)的3,4-二氫異喹啉衍生物；而使用雙膦配體DPPB時(shí)，則得到五元環(huán)的1,1-雙取代的1H-異吲哚結(jié)構(gòu)。在暨南大學(xué)的李娟教授的幫助下，通過DFT計(jì)算證實(shí)了這一配體控制的選擇性反應(yīng)是反位效應(yīng)的結(jié)果。這一成果在線發(fā)表在《有機(jī)化學(xué)快報(bào)》上。

　　這些項(xiàng)目得到了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目和廣東省科學(xué)基金的資助。 

　　論文鏈接

　　官能化的異腈用于含氮雜環(huán)的合成