近日，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永研究員團(tuán)隊(duì)在抗前列腺癌藥物研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，研究成果發(fā)表于美國(guó)化學(xué)會(huì)旗下《藥物化學(xué)雜志》(J. Med. Chem. 2018, 61, 3037-3058)上。 

　　前列腺癌（PCa）是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，占全球腫瘤發(fā)病率第二位。臨床上前期主要采用雄激素剝奪療法（ADT）治療前列腺癌，然而幾乎所有患者最終都會(huì)發(fā)展為致命性的去勢(shì)抵抗型前列腺癌（CRPC）。雖然FDA批準(zhǔn)的第二代抗雄激素藥物如恩雜魯胺（Enzalutamide）和阿比特龍（Abiraterone）等對(duì)緩解疾病進(jìn)展具有一定的功效，但患者很快會(huì)出現(xiàn)臨床耐藥。因此，臨床上迫切需要治療前列腺癌耐藥的新策略。 

　　通過(guò)抑制表觀遺傳靶標(biāo)BET溴結(jié)構(gòu)域（Bromodomain）進(jìn)而影響雄激素受體信號(hào)通路，是近年來(lái)治療前列腺癌及其耐藥的一種潛在新策略。溴結(jié)構(gòu)域是一種表觀遺傳調(diào)控因子，通過(guò)識(shí)別組蛋白上乙酰化賴氨酸，在轉(zhuǎn)錄激活中發(fā)揮關(guān)鍵作用，與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。2014年，Nature雜志報(bào)道了密歇根大學(xué)Arul Chinnaiyan和Shaomeng Wang等的研究工作，他們提出BET溴結(jié)構(gòu)域可與雄激素受體（AR）直接相互作用，影響雄激素受體下游基因的表達(dá)。因此，靶向BET溴結(jié)構(gòu)域代表了治療前列腺癌的新策略。盡管近年已開(kāi)發(fā)了多個(gè)BET抑制劑，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)以及用于前列腺癌相關(guān)功能研究的化合物仍十分有限。因此，不論在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域還是在臨床應(yīng)用上，仍然迫切需要結(jié)構(gòu)新穎且具有良好成藥性的BET溴結(jié)構(gòu)域抑制劑，以增強(qiáng)我們對(duì)BET抑制劑治療潛力的理解。 

　　許永研究員團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于創(chuàng)新藥靶發(fā)現(xiàn)與確證和創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)研究。團(tuán)隊(duì)前期以前列腺癌耐藥等尚未滿足的臨床需求為導(dǎo)向，以計(jì)算生物學(xué)、藥物分子設(shè)計(jì)等理論策略為驅(qū)動(dòng)，建立了藥物化學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等多學(xué)科交叉技術(shù)平臺(tái)。在此平臺(tái)基礎(chǔ)上，發(fā)展了苯并吲哚酮（Y02224，J. Med. Chem. 2016, 59, 1565-1579）和苯并噁嗪酮（Y08060，ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 262-267）類(lèi)BET溴結(jié)構(gòu)域抑制劑。近期，該團(tuán)隊(duì)又開(kāi)發(fā)了一類(lèi)新型苯并[d]異噁唑類(lèi)BET溴結(jié)構(gòu)域抑制劑，通過(guò)分子對(duì)接和復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)信息為指導(dǎo)，最終獲得了磺酰胺類(lèi)和苯并咪唑類(lèi)兩類(lèi)高效的特異性BET溴結(jié)構(gòu)域抑制劑。這些化合物對(duì)前列腺癌等表現(xiàn)出良好的體內(nèi)外抗腫瘤活性。 

　　代表性化合物6i（Y06036）和7m（Y06137）與BRD4(1) 的結(jié)合Kd值分別為82和81 nM。在針對(duì)32個(gè)代表性溴結(jié)構(gòu)域蛋白的選擇性評(píng)價(jià)中，化合物6i和7m表現(xiàn)出優(yōu)越的選擇性。在體外，化合物6i和7m可以抑制多種前列腺癌細(xì)胞的增殖與克隆形成，同時(shí)可有效抑制前列腺癌細(xì)胞中AR、AR調(diào)控的下游基因以及ERG和MYC等癌基因的表達(dá)。在C4-2B異種移植的小鼠前列腺癌腫瘤模型中，化合物6i和7m也顯示出良好的腫瘤生長(zhǎng)抑制效果。該研究為前列腺癌藥物開(kāi)發(fā)提供了一類(lèi)新的有前景的先導(dǎo)化合物。 

　　論文的第一作者為博士生張茂風(fēng)、張巖和助研宋明，通訊作者為許永研究員。該研究工作得到了暨南大學(xué)、加州大學(xué)戴維斯分校、吉林大學(xué)、上海交大等合作者的大力支持，也得到科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院“個(gè)性化藥物”先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)、美國(guó)前列腺癌基金等多項(xiàng)基金的大力資助。 

　　文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.8b00103

廣州生物院在抗前列腺癌藥物研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展