1月20日，國際著名學(xué)術(shù)期刊Hepatology（《肝臟》）在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國研究組的最新研究成果“Valproic acid-induced hepatotoxicity in alpers syndrome is associated with mPTP opening dependent apoptotic sensitivity in an iPSC model”。該研究以病人的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞及分化獲得的肝樣細(xì)胞為模型，闡明了丙戊酸誘發(fā)Alpers-Huttenlocher綜合征肝毒性的機(jī)理，并建立相應(yīng)的候選藥物篩選策略。這是首次利用iPS技術(shù)建立遺傳特異的毒理學(xué)模型。 

　　線粒體相關(guān)肝病分遺傳原發(fā)性和后天繼發(fā)性兩類，是急性肝功能衰竭的最重要原因，至今沒有有效的治療方法。其中，Alpers-Huttenlocher綜合征是線粒體特異性DNA聚合酶POLG突變導(dǎo)致的一種嚴(yán)重的遺傳性神經(jīng)代謝疾病，臨床常有難治性癲癇等神經(jīng)疾病癥狀。丙戊酸是一種廣譜抗癲癇的藥物，它對治療癲癇具有良好的效果。但使用丙戊酸對Alpers-Huttenlocher綜合征病人進(jìn)行治療時，經(jīng)常會導(dǎo)致病人急性肝衰竭（約1/3的病人服用丙戊酸3個月發(fā)生肝衰竭），造成這一臨床現(xiàn)象的機(jī)制一直未闡明。 

　　劉興國研究組將iPS技術(shù)應(yīng)用到Alpers-Huttenlocher綜合征中，首次實現(xiàn)該病成纖維細(xì)胞的重編程，獲得了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，并進(jìn)一步分化為肝樣細(xì)胞。研究人員通過分析肝樣細(xì)胞的表型和線粒體形態(tài)以及功能的變化，發(fā)現(xiàn)病人特異來源的肝細(xì)胞線粒體存在形態(tài)、能量合成、線粒體DNA含量的缺陷，與正常人來源的肝樣細(xì)胞進(jìn)行比較，使用丙戊酸處理后，更容易發(fā)生凋亡。研究員進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種凋亡的敏感性是與線粒體通透性孔道m(xù)PTP相關(guān)，病人細(xì)胞mPTP的異常開放頻率導(dǎo)致了“超氧炫”現(xiàn)象的發(fā)生，并且使用mPTP特異性抑制劑可以減少因丙戊酸導(dǎo)致病人細(xì)胞的凋亡。 

　　該研究在細(xì)胞水平闡明了丙戊酸誘發(fā)Alpers-Huttenlocher綜合癥肝毒性的機(jī)理，也為解決這一臨床難題提供了靶點和候選藥物篩選策略。此外，該研究首次將iPS技術(shù)應(yīng)用到遺傳特異的臨床藥物毒性中，是這類臨床問題的成功范例。本研究得到了中科院、科技部、國家自然科學(xué)基金、廣東省及廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。 

基于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的Alpers-Huttenlocher 綜合征（AHS）丙戊酸肝毒性機(jī)理研究

Alpers-Huttenlocher 綜合征（AHS）丙戊酸肝毒性的線粒體機(jī)理