2月3日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Molecular Cancer在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬研究組發(fā)表的最新研究成果“Genome-wide analyses identify KLF4 as an important negative regulator in T-cell acute lymphoblastic leukemia through directly inhibiting T-cell associated genes”，該研究成果揭示了KLF4作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，抑制T細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)，從而抑制T-ALL的相關(guān)機(jī)理。 

　　KLF4（Kruppel-like factor 4）可誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，同時(shí)也可在組織依賴條件下抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而，KLF4在惡性血液腫瘤中的作用和機(jī)制仍然不明確。李鵬研究組在Jurkat細(xì)胞系和T-ALL病人原代白血病細(xì)胞中誘導(dǎo)KLF4過(guò)表達(dá)，結(jié)合免疫缺陷小鼠異種移植模型體內(nèi)驗(yàn)證，探索了KLF4在T-ALL細(xì)胞中的體外和體內(nèi)功能，并通過(guò)基因組RNA-Seq分析KLF4在T-ALL細(xì)胞中的表達(dá)情況。另外，通過(guò)染色質(zhì)免疫共沉淀PCR以確定KLF4在T-ALL中的結(jié)合作用位點(diǎn)。 

　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示了KLF4通過(guò)調(diào)控BCL2/BCLXL通路誘導(dǎo)人T-ALL細(xì)胞系和原代T-ALL細(xì)胞凋亡。體內(nèi)也驗(yàn)證了這一結(jié)果，小鼠移植了過(guò)表達(dá)KLF4的T-ALL細(xì)胞，存活時(shí)間延長(zhǎng)了。有趣的是，KLF4誘導(dǎo)T-ALL的凋亡作用在異種移植模型中得到了緩解，而過(guò)表達(dá)KLF4的T-ALL細(xì)胞在宿主體內(nèi)的遷移作用則明顯下降。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)KLF4抑制T細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，如NOTCH1、BCL11B、GATA3和TCF7。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KLF4蛋白可直接結(jié)合于NOTCH1、BCL2和CXCR4啟動(dòng)子區(qū)域，并抑制其基因表達(dá)。另外，KLF4可通過(guò)誘導(dǎo)BCL11B蛋白SUMO化，誘導(dǎo)BCL11B降解。 

　　該研究揭示了KLF4在人體T細(xì)胞發(fā)育中的負(fù)調(diào)控作用，補(bǔ)充了人體T細(xì)胞發(fā)育分子調(diào)控機(jī)制，為KLF4作為腫瘤靶點(diǎn)應(yīng)用于臨床白血病治療奠定理論基礎(chǔ)。 

　　KLF4調(diào)控T-ALL凋亡機(jī)制