近日，英國(guó)癌癥雜志 (British Journal of Cancer) 與英國(guó)癌癥研究中心 (Cancer Research UK) 聯(lián)合發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李志遠(yuǎn)團(tuán)隊(duì)的最新研究成果《熱應(yīng)激參與TRPV2通過HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR通路促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤發(fā)生》（Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma）。該研究首次發(fā)現(xiàn)， 瞬時(shí)受體電位離子通道香草素亞型2 (transient receptor potential vanilloid 2, TRPV2) 反復(fù)受熱或激動(dòng)劑作用可激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，在體外實(shí)驗(yàn)中可顯著促進(jìn)食管鱗癌細(xì)胞的惡性行為，在體內(nèi)則可顯著促進(jìn)食管鱗癌的成瘤和擴(kuò)散。這一工作不僅揭示了熱敏型TRPV2通道在食管鱗癌發(fā)生發(fā)展過程中扮演的重要角色，也為食管鱗癌的防治提出新的方向。

　　食管癌是全球、也是我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤之一，據(jù)2020年國(guó)際癌癥數(shù)據(jù)，全球超過一半的新發(fā)食管癌集中在我國(guó)，其在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率列于全部惡性腫瘤的第5位和第4位，嚴(yán)重威脅我國(guó)居民的生命健康。食管癌主要包括腺癌和鱗癌 (ESCC)，我國(guó)食管癌90%以上為鱗癌。食管癌確診時(shí)多數(shù)已進(jìn)展至中晚期，患者總體5年生存率不足20%。 

　　已知食管癌的發(fā)病及進(jìn)展與多基因異常有關(guān)，而外界環(huán)境因素，特別是高溫飲食被認(rèn)為是引起食管鱗癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一，高溫飲食往往使得食管黏膜經(jīng)受頻繁、反復(fù)的熱刺激，導(dǎo)致食管黏膜上皮細(xì)胞功能變異風(fēng)險(xiǎn)增加。實(shí)際上，高熱刺激已被國(guó)際癌癥研究署列為食管癌的二類病因之一，然而，目前對(duì)其內(nèi)在分子機(jī)制仍知之甚少。

　　為此，李志遠(yuǎn)研究團(tuán)隊(duì)基于多年對(duì)瞬時(shí)受體電位離子通道 (TRP) 的研究基礎(chǔ)，首先檢測(cè)了熱敏型TRPV在人食管鱗狀上皮細(xì)胞的表達(dá)和功能，發(fā)現(xiàn)與非瘤組織相比，ESCC細(xì)胞和臨床ESCC樣本中的TRPV2表達(dá)均明顯上調(diào)，鈣成像實(shí)驗(yàn)證實(shí)其功能活動(dòng)相應(yīng)增強(qiáng)。

　　進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，以激活TRPV2通道的熱 (54°C) 對(duì)ESCC細(xì)胞進(jìn)行短暫而頻繁的刺激后，在體外實(shí)驗(yàn)中可明顯增強(qiáng)ESCC細(xì)胞的增殖、侵襲和促血管生成等惡性細(xì)胞行為，而體內(nèi)實(shí)驗(yàn)則可顯著促進(jìn)裸鼠皮下成瘤和尾靜脈注射的腫瘤轉(zhuǎn)移。使用TRPV2特異激活劑O1821作用于ESCC細(xì)胞后，也取得類似結(jié)果。反之， TRPV2拮抗劑Tranilast的應(yīng)用或經(jīng)CRISPR-Cas9方法敲除ESCC細(xì)胞的TRPV2基因后, 上述的ESCC致瘤作用均顯著減弱。另外，將TRPV2 過表達(dá)于非瘤食管鱗狀細(xì)胞NE2后，以熱 (54°C) 和O1821對(duì)NE2細(xì)胞進(jìn)行短暫而頻繁的作用后可顯著促進(jìn)NE2的增殖，使其呈現(xiàn)侵襲性并在裸鼠皮下成瘤，說明過表達(dá)過激活的TRPV2可使非腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)向腫瘤化。

　　在機(jī)制上，TRPV2在ESCC細(xì)胞經(jīng)熱應(yīng)激激活后可上調(diào)細(xì)胞的熱休克因子1 (HSF1) 并促進(jìn)熱休克蛋白70和27 (HSP70/27) 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而促進(jìn)ESCC的成瘤性；同時(shí)PI3K在此過程中顯著激活，進(jìn)而激活其下游信號(hào)蛋白PDK1，隨后PDK1上調(diào)靶蛋白AKT1和mTORC1的功能，反之，PI3K的負(fù)調(diào)控蛋白PTEN受到下調(diào)抑制，說明PI3K信號(hào)被PTEN放大，從而顯著促進(jìn)ESCC的成瘤性和侵襲力。激活的TRPV2還上調(diào)Akt 蛋白的S473和T308位點(diǎn)的磷酸化水平，而p-mTOR (S2448)和效應(yīng)蛋白磷酸化水平p-p70S6K (T389) 和p-4EBP1 (S65) 均相應(yīng)提升，而Tranilast的應(yīng)用或TRPV2基因敲除則抑制上述作用。

　　該研究還發(fā)現(xiàn)pan-PI3K/mTOR激酶抑制劑VS5584和Oroxin B可顯著抑制TRPV2過激活的ESCC細(xì)胞增殖，兩者與Tranilast合用可進(jìn)一步削弱ESCC細(xì)胞的增殖能力，提示Tranilast聯(lián)合pan-PI3K/mTOR抑制劑可能可用于ESCC的治療。多因素生存分析提示TPRV2高表達(dá)是ESCC患者預(yù)后不良的獨(dú)立因素，表明TRPV2有望成為ESCC不良預(yù)后的生物標(biāo)志物和新的治療靶點(diǎn)。

　　值得注意的是，該研究發(fā)現(xiàn)的TRPV2通道的激活溫度54°C，低于許多人群中的膳食溫度，也遠(yuǎn)低于國(guó)際癌癥研究署建議的高溫飲食風(fēng)險(xiǎn)溫度 (65°C)，因此，該研究為食管鱗癌的防治提出了新的方向。

　　熱應(yīng)激參與TRPV2促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌的腫瘤發(fā)生示意圖

　　廣州健康院的黃榮奇博士為該文的第一作者，李志遠(yuǎn)研究員為通訊作者。該研究工作不僅得到院外多家單位包括香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院、中南大學(xué)湘雅二院及湖南省腫瘤醫(yī)院的支持，也得到院內(nèi)包括李鵬、賴良學(xué)等多個(gè)研究組的協(xié)助。該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省以及生物島實(shí)驗(yàn)室前沿研究項(xiàng)目的資助。

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