中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李尹雄研究員課題組等通過(guò)收集多發(fā)性?xún)?nèi)分泌瘤I型（MEN1）病人尿液細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSCs），結(jié)合體外胰島β樣細(xì)胞分化和免疫缺陷小鼠移植實(shí)驗(yàn)，成功地再現(xiàn)了MEN1高胰島素分泌這一的關(guān)鍵表型及其背后的機(jī)制，建立了MEN1的疾病模型，并發(fā)現(xiàn)GLP-1R通路是治療由胰島素瘤導(dǎo)致的高胰島素血癥的潛在靶點(diǎn)。相關(guān)工作近日在Cells科學(xué)期刊上以Modeling MEN1 with Patient-Origin iPSCs Reveals GLP-1R Mediated Hypersecretion of Insulin為題發(fā)表。

　　MEN1 是一種的罕見(jiàn)遺傳病，MEN1基因突變導(dǎo)致多種內(nèi)分泌器官和腺體（包括甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺和胰腺等）的腫瘤發(fā)生，其中胰腺內(nèi)分泌腫瘤（PNETs）的發(fā)病率最高，其高胰島素血癥導(dǎo)致的低血糖昏迷是致命的。由于MEN1突變位點(diǎn)眾多，其編碼蛋白的功能復(fù)雜，相同基因型的MEN1小鼠模型，出現(xiàn)不同的表型，其基因型和表型的關(guān)系存在不確定性；而且，人類(lèi)的胰腺和嚙齒類(lèi)的胰腺存在結(jié)構(gòu)和生理上的較大差異；因此，基于患者iPSCs的基因型和表觀遺傳記憶構(gòu)建MEN1疾病模型，有望克服單純的小鼠基因操作存在的基因型-表型不統(tǒng)一的缺陷。

　　課題組通過(guò)收集一個(gè)MEN1家庭中母子兩位患者的尿液，建立了重編程細(xì)胞株（iPSCs），在MEN1-iPSC分化的胰島β樣細(xì)胞階段，重現(xiàn)高胰島素分泌的臨床表型。該表型的基礎(chǔ)是MEN1細(xì)胞從胰祖細(xì)胞階段開(kāi)始，表現(xiàn)出強(qiáng)大的增殖能力，產(chǎn)生大量的胰島β樣細(xì)胞，導(dǎo)致高胰島素分泌。探究其病理機(jī)制，發(fā)現(xiàn)受MEN1負(fù)調(diào)控的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌上調(diào)，通過(guò)結(jié)合GLP-1R，激活PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)，改變了調(diào)控β細(xì)胞增殖兩個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子FOXO1和CREB的磷酸化，導(dǎo)致FOXO1和CREB的失衡，引起 MEN1來(lái)源胰島素陽(yáng)性細(xì)胞的高增殖和高胰島素分泌。GLP-1R或PI3K的抑制劑可以逆轉(zhuǎn)這種表型，闡明GLP-1R是導(dǎo)致MEN1胰腺內(nèi)分泌瘤的高胰島素血癥的病理關(guān)鍵和潛在的治療靶點(diǎn)。

　　進(jìn)一步免疫缺陷小鼠移植實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，不同干細(xì)胞階段的MEN1細(xì)胞不能成瘤，只有移植MEN1胰島β樣細(xì)胞才可以形成腫瘤，并表達(dá)與患者原位腫瘤一致的PNETs標(biāo)志物。提示iPSCs不僅保留了患者的基因型，同時(shí)還維持了其時(shí)空的表觀記憶能力?；诨颊遡PSCs構(gòu)建的MEN1 疾病模型，克服了基因型和表型不確定的缺陷，為深入探究分子病理和藥物研發(fā)提供了理想的MEN1疾病模型。

　　MEN1病人來(lái)源的iPSCs建立MEN1疾病模型及其相關(guān)機(jī)制示意圖

　　廣州健康院博士研究生程子淇為該研究論文的第一作者，李尹雄研究員為通訊作者。本項(xiàng)研究的合作單位為廣州復(fù)大醫(yī)院。該研究獲得了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃基金、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金等的支持。

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