成人T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATLL）是由HTLV-1感染成熟CD4 T細(xì)胞所引起的T細(xì)胞惡性腫瘤。ATLL和外周血T細(xì)胞淋巴瘤是兩種發(fā)病率最高的淋巴瘤。雖然化療能夠提高ATLL患者的治療效果，但是化療無法延長ATLL患者的生存期。此外，ATLL患者的5年生存率仍然不容樂觀。因此，亟需尋找用于治療ATLL患者更有效的治療方法。CAR T細(xì)胞在治療急性B淋巴細(xì)胞白血病方面已取得突破性進(jìn)展，但CAR T細(xì)胞在治療T細(xì)胞惡性腫瘤方面仍然存在許多挑戰(zhàn)，可能的原因包括缺乏特異性的腫瘤抗原、T細(xì)胞擴(kuò)增受限、異體回輸以及基因編輯技術(shù)不成熟等。因此，尋找特異性的腫瘤抗原，從而提高CAR T細(xì)胞治療T細(xì)胞惡性腫瘤的治療效果意義重大。 

　　5月26號，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬研究員課題組在Frontiers in immunology上發(fā)表了題為The Chemokine Receptor CCR8 Is a Target of Chimeric Antigen T Cells for Treating T Cell Malignancies的研究，為臨床上CCR8陽性的T細(xì)胞惡性腫瘤患者提供新的治療策略。 

　　ATLL細(xì)胞會表達(dá)與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）相關(guān)且具有一定的免疫抑制的作用的靶標(biāo)，如CD4、CD25、FXOP3和CCR4等，猜測可能起源于Treg細(xì)胞。針對Treg細(xì)胞療法，目前對CCR8單抗的研究最為熱門。CCR8單抗能夠特異性清除腫瘤組織的Treg細(xì)胞，并不會影響外周血的Treg細(xì)胞。這表明CCR8具有很好的特異性和安全性。 

　　首先，研究團(tuán)隊(duì)在臨床腫瘤樣本和腫瘤細(xì)胞系上證明了ATLL表達(dá)高水平的CCR8。接著，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了2種靶向CCR8 CAR T細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)靶向CCR8 CAR T細(xì)胞不會攻擊自身細(xì)胞，從而不會產(chǎn)生嚴(yán)重的自殘現(xiàn)象，因此不影響自身CAR T細(xì)胞的擴(kuò)增。在人源化小鼠模型中驗(yàn)證了靶向CCR8 CAR T細(xì)胞對CCR8陽性的ATLL細(xì)胞具有良好的殺傷活性，而靶向CD7 CAR T細(xì)胞對急性T淋巴細(xì)胞白血病(T-ALL)患者雖然具有一定的療效，但患者常常會發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)。此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)Jurkat細(xì)胞（T-ALL細(xì)胞的一種）也表達(dá)CCR8，且靶向CCR8 CAR T細(xì)胞有效抑制了Jurkat細(xì)胞的腫瘤進(jìn)展。本研究為表達(dá)CCR8陽性的腫瘤患者（不僅是血液腫瘤也包含實(shí)體腫瘤）提供了一種新的治療方法和治療策略。 

　　該研究工作主要由廣州健康院鄭迪威博士和生物島實(shí)驗(yàn)室王新東共同完成，廣州健康院李鵬研究員為本文通訊作者。該研究成果得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃-戰(zhàn)略性科技創(chuàng)新合作項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、廣東省新藥創(chuàng)制項(xiàng)目和國自然國際合作研究項(xiàng)目的支持。 

　　論文鏈接

靶向CCR8 CAR T細(xì)胞治療MT-4小鼠模型的流程圖