5月25日，Cell Death & Differentiation在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)的最新研究成果“Plin2-mediated lipid droplet mobilization accelerates exit from pluripotency by lipidomic remodeling and histone acetylation”（Plin2介導(dǎo)的脂滴動(dòng)員通過(guò)脂質(zhì)組重塑及組蛋白乙?；铀俣嗄苄酝顺觯?。該研究發(fā)現(xiàn)多能干細(xì)胞分化伴隨著脂滴消失，過(guò)高的脂質(zhì)水解引起脂質(zhì)組重塑，從而調(diào)控線粒體關(guān)鍵磷脂及內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步通過(guò)降低乙酰輔酶A及組蛋白乙?；?，最終促進(jìn)多能性的退出。這一工作不僅揭示了脂滴穩(wěn)態(tài)在多能性維持中的作用及其調(diào)控蛋白，還發(fā)現(xiàn)了脂滴-線粒體互作調(diào)控表觀遺傳及細(xì)胞命運(yùn)的新模式。 

　　細(xì)胞器及代謝重塑在干細(xì)胞命運(yùn)決定中起著重要作用，不僅提供代謝底物，還可參與調(diào)控表觀遺傳及基因表達(dá)。多能干細(xì)胞具備獨(dú)特的細(xì)胞器結(jié)構(gòu)和代謝模式，而細(xì)胞器及代謝逐漸被認(rèn)為是調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵調(diào)控因子。劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上獨(dú)辟蹊徑，系統(tǒng)的闡明了細(xì)胞器的離子信號(hào)，組分重塑，代謝組-表觀組，乳?；傲姿峄揎棧x通路等調(diào)控多能性的一系列重要方式。 

　　脂滴是一種進(jìn)化上高度保守的細(xì)胞器，由單層磷脂膜包裹核心的中性脂組成，參與脂質(zhì)的儲(chǔ)存和利用。許多哺乳動(dòng)物的卵細(xì)胞和胚胎中存在大量脂滴，其形態(tài)數(shù)目隨著卵裂及胚胎發(fā)育發(fā)生劇烈變化，然而脂滴穩(wěn)態(tài)在多能干細(xì)胞命運(yùn)決定中的調(diào)控模式及作用仍不清楚。 

　　劉興國(guó)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞 (embryonic stem cell, ESC) 存在大量脂滴，維持著較低的中性脂水解速率，而多能干細(xì)胞分化伴隨著中性脂水解速率的上升及脂滴的消失。這一分化中的脂質(zhì)變化受分子伴侶介導(dǎo)的自噬調(diào)控：多能干細(xì)胞分化起始時(shí)，脂滴表面蛋白Plin2被分子伴侶Hsc70識(shí)別并轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解，加速了脂滴中性脂的水解。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)高的脂質(zhì)水解速率引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)組的重塑，降低線粒體中的關(guān)鍵磷脂-心磷脂與磷脂酰乙醇胺，破壞線粒體內(nèi)嵴結(jié)構(gòu)，從而降低脂肪酸氧化及乙酰輔酶A的產(chǎn)生。乙酰輔酶A的降低引起多能性相關(guān)基因啟動(dòng)子上組蛋白乙酰化H3K27ac的降低，加速了多能性相關(guān)基因的下降及多能性的退出。 

　　該研究揭示了“脂滴涅槃”燃燒自己，而照亮多能干細(xì)胞分化進(jìn)程的功能，發(fā)現(xiàn)脂滴穩(wěn)態(tài)與線粒體重塑的互作新模式。由于脂滴變化及線粒體重塑存在于許多生理病理過(guò)程中，包括胚胎停滯，腫瘤發(fā)生，脂肪肝及神經(jīng)退化等，這一工作為探索這些生理病理過(guò)程的機(jī)制提供了全新的思路。 

　　“輕輕的我走了，正如我輕輕的來(lái)”，多能性與脂滴一路陪伴，而多能性退出時(shí)，脂滴也“涅槃”消失，起始分化為各胚層的發(fā)育進(jìn)程，正是“相見(jiàn)時(shí)難別亦難，由一生二萬(wàn)物元”。脂滴的消失，通過(guò)細(xì)胞器互作重塑線粒體磷脂組分與內(nèi)嵴重塑，正是“脂滴涅槃聆舊夢(mèng),線粒漫溯喚新顏”。 進(jìn)一步乙酰輔酶A通過(guò)組蛋白乙?；铀俣嗄苄缘耐顺?，正是“笙簫空余何寂寞，星船滿載是乙?！?。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于胚胎早期發(fā)育具有重要的生理意義，然而，當(dāng)人生到達(dá)“四十而不惑”的油膩中年，脂滴在肝臟、腫瘤、退化神經(jīng)等又重現(xiàn)，這一發(fā)現(xiàn)同樣具有重要的病理意義，正是“此別可待成追憶？人生不惑如初見(jiàn)?！?nbsp;

　　本研究與復(fù)旦大學(xué)及香港中文大學(xué)合作完成。獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、中科院、廣東省、廣州市等的經(jīng)費(fèi)支持。 

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脂滴-線粒體互作調(diào)控表觀遺傳及細(xì)胞命運(yùn)的模式圖