前列腺癌是一種雄激素依賴性的惡性腫瘤，極大地威脅著男性的健康?，F(xiàn)有的治療前列腺癌藥物均很快出現(xiàn)耐藥問(wèn)題。因此，臨床上急需開(kāi)展基于新靶點(diǎn)、新機(jī)制的抗前列腺癌藥物研究。為了解決上述問(wèn)題，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永課題組針對(duì)前列腺癌治療新靶標(biāo)CBP設(shè)計(jì)合成了新型小分子抑制劑，代表性分子Y08284經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明有望治療耐藥性前列腺癌。該成果于近日以Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 1？(Indolizin-3-yl)ethan-1-ones as CBP Bromodomain Inhibitors for the Treatment of Prostate Cancer為題發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry的Epigenetics?？?。 

　　CBP（CREB (cAMP responsive element binding protein) binding protein）是AR（雄激素受體）的共激活因子，與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。近年來(lái)，Genentech和Cell Centric等制藥公司投入了大量精力開(kāi)發(fā)針對(duì)CBP的小分子抑制劑。其中，Cell Centric公司開(kāi)發(fā)的CCS1477是目前唯一進(jìn)入臨床的CBP抑制劑。目前，尚無(wú)靶向CBP的小分子上市。 

　　許永課題組長(zhǎng)期致力于CBP小分子抑制劑的研究，并取得了系統(tǒng)性成果（Eur J Med Chem 2018；Acta Pharmacol Sin 2019）。本研究結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和藥物化學(xué)改造對(duì)前期獲得的化合物Y08175進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，最終得到了成藥性良好的化合物Y08284。Y08284可顯著抑制CBP蛋白活性（IC50 = 4.21 nM），同時(shí)表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（F = 25.9%）。Y08284可有效抑制多種前列腺癌細(xì)胞系的增殖，同時(shí)可以抑制AR及AR下游基因的表達(dá)。在22Rv1前列腺癌小鼠移植瘤實(shí)驗(yàn)中，Y08284可有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)（PO, TGI=78%; IP, TGI=88%）。本研究為前列腺癌及其臨床耐藥提供了一種新的候選化合物。 

　　許永課題組向秋萍、王超和吳天幫為本論文的共同第一作者，許永研究員為通訊作者。研究得到了中國(guó)科學(xué)院科技服務(wù)網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃（STS計(jì)劃）區(qū)域重點(diǎn)項(xiàng)目，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金，中國(guó)博士后科學(xué)基金面上項(xiàng)目，廣東省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目和廣州市基礎(chǔ)研究項(xiàng)目的支持。

　　論文鏈接 

靶向CBP的抗前列腺癌原創(chuàng)藥物發(fā)現(xiàn)研究