1月5日，廣州健康院王建華和陳凌課題組合作揭示調(diào)控HIV潛伏的重要細(xì)胞信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)能夠高效激活潛伏HIV的小分子化合物，并提示該化合物可用于HIV潛伏根治手段，相關(guān)成果以Pharmacological suppression of glycogen synthase kinase-3 reactivates HIV-1 from latency via activating Wnt/β-catenin/TCF1 axis in CD4+ T cells為題發(fā)表于國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Emerging Microbes & Infections上。 

　　HIV作為逆轉(zhuǎn)錄病毒，其基因組逆轉(zhuǎn)錄為DNA后可整合到宿主基因組中，建立潛伏感染。CD4+ T細(xì)胞是HIV主要潛伏細(xì)胞；在組織解剖學(xué)上，腸系膜淋巴結(jié)、腸黏膜組織、生殖道黏膜組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等是HIV主要“藏匿”位點(diǎn)。這些潛伏的HIV不能被抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療（ART）清除，這是當(dāng)前實(shí)現(xiàn)HIV/AIDS根治的主要難點(diǎn)之一。“激活-殺滅”模式（Shock and Kill）是當(dāng)前為實(shí)現(xiàn)根治所重點(diǎn)研發(fā)的策略之一，即利用潛伏激活劑（LRA）激活潛伏的HIV，“引蛇出洞”，然后聯(lián)合ART或細(xì)胞免疫治療殺滅激活的病毒或感染細(xì)胞，以達(dá)到清除潛伏病毒的目的。多種LRAs如蛋白激酶C（PKC）通路激活劑及表觀遺傳學(xué)修飾調(diào)節(jié)劑等正處于臨床試驗(yàn)階段。但由于HIV潛伏復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，這些LRA在體內(nèi)尚未顯示高效的潛伏激活效果。 

　　HIV/AIDS根治策略的發(fā)展亟待HIV潛伏機(jī)制的深入剖析。王建華團(tuán)隊(duì)前期曾對(duì)HIV潛伏調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)多種調(diào)控HIV潛伏的關(guān)鍵宿主靶點(diǎn)。如，色氨酸代謝產(chǎn)物可通過激活芳香烴受體（AHR）信號(hào)通路激活潛伏的HIV（mBio, 2019）；宿主蛋白R(shí)BMX（mBio, 2020）、SUN2（mBio, 2018）、SAFB1（J Bio Chem, 2018）、Naf1(J Virol, 2017)及長(zhǎng)鏈非編碼RNA MALAT1（Nucleic Acids Res, 2019）是調(diào)控HIV潛伏的重要宿主因子。團(tuán)隊(duì)針對(duì)這些調(diào)控HIV潛伏的關(guān)鍵宿主靶點(diǎn)研發(fā)能夠激活潛伏HIV的LRAs。  

　　本研究發(fā)現(xiàn)小分子化合物6-BIO可高效激活CD4+ T細(xì)胞中潛伏的HIV, 并利用SIV（猴免疫缺陷病毒）感染的恒河猴模型評(píng)價(jià)了6-BIO激活潛伏病毒的效果。論文提示6-BIO可作為高效的LRA聯(lián)合ART或細(xì)胞免疫治療, 適用于“激活-殺滅”策略，用于HIV潛伏根治。6-BIO，漢語名字：(2ˊZ,3ˊE)-6-溴靛玉紅-3ˊ-肟；英文名字：6-Bromoindirubin-3-acuteoxime，分子式：C16H10BrN3O2，是從環(huán)帶骨螺中分離出的紫靛玉紅染料的衍生物。 

　　論文并對(duì)6-BIO激活CD4+ T細(xì)胞中潛伏HIV的機(jī)制進(jìn)行了研究?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，6-BIO通過抑制細(xì)胞內(nèi)GSK-3（糖原合成酶激酶-3）激活細(xì)胞內(nèi)Wnt/β-catenin/TCF1信號(hào)通路；該通路的激活可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子TCF1募集至HIV啟動(dòng)子LTR區(qū)域，并改變LTR區(qū)域組蛋白表觀遺傳學(xué)修飾，從而驅(qū)動(dòng)HIV前病毒DNA轉(zhuǎn)錄和激活潛伏病毒。 

　　該論文通訊作者為王建華和陳凌；第一作者為：聞婧（上海巴斯德研究所）、李欣（廣州健康院）及趙清霞（鄭州第六人民醫(yī)院）。該研究得到河南師范大學(xué)?？?biāo)團(tuán)隊(duì)、中山大學(xué)鄧凱團(tuán)隊(duì)及上海巴斯德研究所蘇梟和王海坤團(tuán)隊(duì)的支持。本研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金及中科院前沿局重點(diǎn)項(xiàng)目的資助。 

　　論文鏈接

　　   論文總結(jié)圖：6-BIO激活CD4⁺ T細(xì)胞中潛伏的HIV。

利用HIV潛伏感染的CD4⁺ T細(xì)胞系、HIV感染治療病人中分離的HIV潛伏的CD4⁺ T細(xì)胞及SIV感染的恒河猴模型,證明小分子化合物6-BIO可高效激活潛伏的HIV。分子機(jī)制上，6-BIO通過抑制CD4⁺ T細(xì)胞內(nèi)糖原合成酶激酶-3（GSK3）激活Wnt/β-catenin/TCF1信號(hào)通路，促使TCF1募集至HIV啟動(dòng)子LTR區(qū)域，并改變LTR區(qū)域組蛋白表觀遺傳學(xué)修飾，從而驅(qū)動(dòng)HIV前病毒DNA轉(zhuǎn)錄和激活潛伏病毒。