10月8日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院秦寶明和Miguel A. Esteban課題組在Nature Communications雜志在線發(fā)表了題為“JMJD3 acts in tandem with KLF4 to facilitate reprogramming to pluripotency”的研究論文。 

　　早前，團(tuán)隊（裴端卿、Miguel A. Esteban、王濤、秦寶明及其他成員）報道了維生素C（Vc）極大提高體細(xì)胞重編程效率，這一作用并非通過其經(jīng)典的抗氧化活性，而是來自其抑制細(xì)胞衰老以及促進(jìn)多能性相關(guān)基因的激活。根據(jù)以往有關(guān)Vc在干細(xì)胞以及細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變中的眾多零散發(fā)現(xiàn)，研究人員推斷Vc的這些豐富的作用很可能來自其作為二價鐵的特異性還原劑，維持或激活一類二價鐵和a酮戊二酸依賴的雙加氧酶的活性，其中包括負(fù)責(zé)調(diào)控表觀遺傳的組蛋白和DNA去甲基化Jumonji家族和TET家族。后續(xù)團(tuán)隊是以Vc為有力工具，對這兩類重要的表觀遺傳調(diào)控酶家族開展了一系列探索，先后報道了JHDM1B、KDM3/4和TET1等對重編程的作用和機(jī)制，大大增進(jìn)了人們對甲基化修飾在細(xì)胞命運(yùn)維持和轉(zhuǎn)變中的作用和機(jī)制的認(rèn)知。同時，更多新的表觀遺傳機(jī)制在細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變中的機(jī)制有待發(fā)現(xiàn)。 

　　作為個體發(fā)育和干細(xì)胞分化中最重要的組蛋白修飾之一，H3K27me3標(biāo)記發(fā)育分化基因并抑制其表達(dá)，在基因組水平H3K27me3的動態(tài)變化是發(fā)育和分化得以有序進(jìn)行的重要基礎(chǔ)。體細(xì)胞重編程是發(fā)育和分化的逆向過程，H3K27me3勢必經(jīng)歷逆向的時空變化。此外，相當(dāng)一部分多能性以及上皮相關(guān)基因在初始成纖維細(xì)胞中都被H3K27me3修飾，這些基因的激活伴隨H3K27me3去甲基化。因此團(tuán)隊推斷，H3K27me3的去甲基化可能是重編程必需的限速環(huán)節(jié)。 

　　在哺乳動物中，負(fù)責(zé)H3K27me3的去甲基化酶主要有UTX（即KDM6A）和JMJD3（即KDM6B），除了非常相似的去甲基化酶活性結(jié)構(gòu)域，兩者在結(jié)構(gòu)和功能都存在顯著差異。以往研究報道，UTX是重編程中眾多多能性相關(guān)基因激活所必需的，而JMJD3則通過2種途徑抑制重編程，即激活細(xì)胞衰老以及降解多能性相關(guān)因子PHF20。這2項研究都是在沒有Vc的條件下開展的，團(tuán)隊于是提出問題：在Vc條件下，JMJD3和UTX對重編程發(fā)揮怎樣的作用？ 

　　團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，UTX與報道一致，而JMJD3對重編程則有2方面相反的作用。一方面，在傳代后期出現(xiàn)衰老特征的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEF）中，與以往報道一致，JMJD3通過激活I(lǐng)nk4a/Arf抑制重編程，而且這一效應(yīng)與重編程無關(guān)；另一方面，在傳代早期年輕的MEF中，JMJD3提高重編程效率并且Vc能大大加強(qiáng)這一作用；在機(jī)制上，JMJD3被KLF4特異性地招募至上皮和多能性基因位點，并輔助KLF4激活這些基因。進(jìn)一步，團(tuán)隊還在多種其他KLF4介導(dǎo)的細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變中驗證了JMJD3的這一作用模式。因此，本研究對深入理解KLF4和JMJD3在相關(guān)發(fā)育、干細(xì)胞分化、生理和疾病條件下的復(fù)雜作用具有提示意義?！?nbsp;

　　本研究在秦寶明和Miguel A. Esteban兩位研究員共同指導(dǎo)下，由本院黃穎華博士和生物島實驗室張輝博士共同完成，并得到了來自南方科技大學(xué)Andrew P. Hutchins教授、吉林大學(xué)胡繼繁教授、本院裴端卿、陳捷凱、潘光錦、賴良學(xué)、鄭輝、鮑習(xí)琛等多位研究員、日本大阪大學(xué)Shizuo Akira教授、香港大學(xué)Ralf Jauch教授等眾多同事和國內(nèi)外同行的幫助和支持。在經(jīng)費(fèi)上，該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、生物島實驗室、中國科學(xué)院再生生物學(xué)重點實驗室、廣東省干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)重點實驗室、廣東省和廣州市科技計劃等多個項目的支持。 

廣州健康院揭示H3K27me3去甲基化酶JMJD3與KLF4在體細(xì)胞重編程中協(xié)同調(diào)控轉(zhuǎn)錄的新機(jī)制