誘導多能干細胞（iPSC）技術為研究人類疾病病理和再生醫(yī)學治療提供了廣闊前景，同時是研究細胞命運轉變的良好模型。iPSC重編程機理在不同層次被廣泛研究，包括表觀層次、轉錄層次、代謝層次以及細胞層次方面。然而，重編程中多層次是否及怎樣“跨界”調控干細胞命運，是一個一直沒有回答的基本科學問題。

　　本研究著眼于被稱為“Yamanaka第五因子”的Glis1，這一母系轉錄因子只在卵子和受精卵中表達。研究團隊首先發(fā)現(xiàn)Glis1不僅促進正常細胞重編程，而且實現(xiàn)了衰老細胞重編程。進一步發(fā)現(xiàn)由Glis1得到的iPSC基因組更加穩(wěn)定。這些表明Glis1是一個強有力的細胞命運決定因子。

　　劉興國團隊運用染色質免疫共沉淀測序和轉錄組測序聯(lián)合分析、靶向代謝物組學、染色質開放性測序等多組學技術全面解析并歸納了Glis1介導多能性獲得的獨特3階段途徑——“表觀組-代謝組-表觀組”跨界級聯(lián)反應。階段1：隨機階段，此級聯(lián)反應在重編程早期由Glis1與體細胞基因和糖酵解基因的啟動子結合而啟動。Glis1的結合會關閉體細胞基因的表達，同時開啟糖酵解基因的表達。階段2：化蛹成蝶階段，糖酵解基因的表達激活了這一通路，同時線粒體氧化磷酸化未受影響。因此促進了細胞從線粒體氧化磷酸化到糖酵解的代謝重塑，上調的糖酵解產生更多的代謝物：乙酰輔酶A和乳酸。這兩類代謝物是代謝與表觀遺傳聯(lián)系的關鍵分子。階段3：決定階段，乙酰輔酶A和乳酸水平的提高分別調控了“第二波”基因和多能性基因啟動子上的組蛋白乙?；揎椇腿樗峄揎?，在染色質水平打開并促進基因轉錄表達，而加速了多能性的獲得。因此，階段2 化蛹成蝶階段，通過獨特的代謝重塑連接階段1和3，來實現(xiàn)表觀基因組信號的級聯(lián)擴增。

　　本研究提出細胞命運調控的“表觀組-代謝組-表觀組”跨界級聯(lián)反應概念，具有廣泛的生理病理意義。Glis1不僅在母系細胞中高表達，而且在病理條件例如癌細胞中同樣高表達，因此這一跨界級聯(lián)反應具有潛在的重要病理意義。重要的是，這一概念適用于眾多表觀因子，為細胞與發(fā)育的生理調控和病理發(fā)現(xiàn)提供了全新的理論基礎。

　　值得一提的，本研究發(fā)現(xiàn)由乳酸產生的新型組蛋白乳酸化修飾調控細胞干性。這是繼組蛋白乳酸化修飾2019年10月在巨噬細胞極化中被發(fā)現(xiàn)后，首次發(fā)現(xiàn)此修飾調控細胞轉換。乳酸，在7月20日Nature Metabolism的觀點文章中被認為這一代謝領域的丑小鴨正在成為代謝重塑的白天鵝。劉興國博士團隊的發(fā)現(xiàn)為這一新興方向奠定了基礎。

　　科研人員生動地將跨界級聯(lián)反應比喻為“蝴蝶效應”：轉錄因子Glis1猶如蝶戀花的微風，引發(fā)全基因組水平多能性的龍卷風，這一蝴蝶效應，并非單單依靠基因組水平可以完成，需要“他山之石”——代謝水平跨界來連接，形成“表觀組-代謝組-表觀組”的級聯(lián)反應三部曲。這一跨界級聯(lián)反應，正如蝴蝶效應中微風變颶風需要千里的混沌條件，又如那青花瓷的美麗在純青爐火中需要渺渺煙雨共同塑就。體細胞要返老還童，回到精卵“一如初見”的多能性狀態(tài)，需要代謝這一跨界伏筆。

　　本研究與復旦大學合作完成，獲得國家重點研發(fā)項目、國家自然科學基金、中科院、廣東省、廣州市、博士后啟動經費的經費支持。

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　　多能干細胞命運調控的“表觀組-代謝組-表觀組”跨界蝴蝶效應