8月3日，《衰老細(xì)胞》（Aging cell）雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組的最新研究成果“Mitochondrial DNA mutation exacerbates female reproductive aging via impairment of the NADH/NAD+ redox”。該工作發(fā)現(xiàn)人類老齡女性卵子比年輕女性的卵子攜帶著更多的線粒體DNA突變且囊胚形成率低。利用動物模型論證哺乳動物線粒體DNA突變引發(fā)雌性而非雄性的生育力下降。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)線粒體DNA突變通過降低卵母細(xì)胞的NADH/NAD+氧化還原態(tài)引發(fā)雌性生育力下降，并確定NMN（煙酰胺單核苷酸）能夠提高生育力，為老齡女性不育的治療提供了一個潛在的候選藥物。

　　老齡生育不但是生殖與再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的基本科學(xué)問題，而且是當(dāng)今我國國情的重大國家需求。衰老是影響男性和女性生育能力的關(guān)鍵因素之一，其中女性生育力通常在30歲后下降。另一方面，快速的環(huán)境變化也可能導(dǎo)致近年來不育率急劇上升。線粒體作為細(xì)胞內(nèi)含有DNA的能量工廠，其功能障礙被假設(shè)在年齡和環(huán)境導(dǎo)致的不育中起重要作用。然而，衰老積累的線粒體DNA突變是否以及如何調(diào)節(jié)生育力及其性別依賴性仍然未知。

　　  該團(tuán)隊(duì)揭示了人類女性卵母細(xì)胞中的線粒體DNA突變隨年齡變化的規(guī)律，并鑒定了突變類型。同時，線粒體DNA突變與卵母細(xì)胞質(zhì)量成反比，這為輔助生殖中的胚胎活力提供了新的潛在生物標(biāo)記。為了回答線粒體DNA突變對生育力的因果作用，研究團(tuán)隊(duì)使用了線粒體DNA突變（線粒體DNA聚合酶γ——POLG突變）小鼠，這一廣泛應(yīng)用研究線粒體DNA突變引發(fā)衰老的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?/span>

　　劉興國博士團(tuán)隊(duì)使用POLG突變小鼠和野生型鼠產(chǎn)生了四類不同線粒體DNA突變率的小鼠，證明了線粒體DNA突變水平和生育力之間的定量相關(guān)性。并且，通過精巧的雄性或雌性線粒體DNA突變小鼠與野生型小鼠雜交設(shè)計(jì)，論證了線粒體DNA突變主要影響雌性小鼠的生育力，而不影響雄性小鼠的生育力。然后，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)衰老積累的線粒體DNA突變通過卵泡數(shù)量減少而降低了卵母細(xì)胞的質(zhì)量，而另一方面，雖然降低了精子的運(yùn)動能力但沒有顯著損害雄性的生育力。

　　進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，線粒體DNA突變通過下調(diào)卵母細(xì)胞的NADH水平損害了NADH / NAD +氧化還原狀態(tài)，而降低了雌性小鼠的生育力。NMN（煙酰胺單核苷酸）是這一氧化還原狀態(tài)的關(guān)鍵中間產(chǎn)物，通過提高卵母細(xì)胞的NADH / NAD +而顯著改善雌性小鼠的不育，有潛力作為改善卵母細(xì)胞衰老的藥物。

　　綜上，該研究成果首次回答了衰老累積的線粒體DNA突變與哺乳動物生育力下降之間的因果關(guān)系及性別依賴性的基本問題，并發(fā)現(xiàn)了其中獨(dú)特的代謝控制機(jī)制，為治療老齡女性不育提供了新的思路和潛在候選藥物。

　　本研究與中山大學(xué)、華東理工大學(xué)和廣東藥科大學(xué)的多個研究組合作完成，并得到清華大學(xué)的技術(shù)支持。本研究獲國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。

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　劉興國組發(fā)現(xiàn)線粒體DNA突變引發(fā)哺乳動物雌性不育的機(jī)制