7月16日，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（簡稱廣州健康院）與生物島實(shí)驗(yàn)室、廣州市第八人民醫(yī)院合作在Protein & Cell雜志以“Single-cell analysis reveals bronchoalveolar epithelial dysfunction in COVID-19 patients” 為題發(fā)表了新冠病人急性呼吸窘迫癥致病機(jī)理方面的研究。 

　　肺是新冠病毒感染的主要器官，目前大部分新冠病人的直接死因源于呼吸衰竭導(dǎo)致的急性呼吸窘迫癥(ARDS)。ARDS是新冠危重癥患者的主要病癥，同時(shí)病程極長，導(dǎo)致重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）資源急劇耗盡，因此，新冠危重癥的ARDS病理機(jī)制研究對(duì)于有效應(yīng)對(duì)疫情具有重要意義。臨床檢測及尸檢結(jié)果表，重癥新冠病人病毒感染后會(huì)刺激肺產(chǎn)生大量凝膠狀流動(dòng)性極差的粘液，這些粘液會(huì)堵塞支氣管甚至肺泡，使正常呼吸氣體交換受阻，是造成重癥患者ARDS的重要原因之一。目前，新冠病人粘液從何而來并不清楚，因此，了解新冠病人粘液產(chǎn)生的來源及原因?qū)εR床治療具有重要指導(dǎo)意義。 

　　基于上述關(guān)鍵問題，研究團(tuán)隊(duì)通過收集新冠病人肺泡灌洗液進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序（scRNA-seq），發(fā)現(xiàn)黏蛋白家族相關(guān)基因MUC5AC和MUC5B等在在病人中顯著高表達(dá)，同時(shí)主要來源于一種稱為Club的上皮細(xì)胞，說明新冠病人粘液主要來源于肺Club細(xì)胞。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)病毒感染后，纖毛生成及細(xì)結(jié)構(gòu)相關(guān)基因如FOXJ1, RFX3，IFT27，DNAI2等表達(dá)顯著下降，同時(shí)，ATP合酶基因表達(dá)顯著升高，表明ATP含量會(huì)升高，之前的研究表明，ATP刺激能夠?qū)е抡骋悍置谏险{(diào)數(shù)千倍。上述結(jié)果表明病毒感染后導(dǎo)致Club細(xì)胞粘液過度分泌，同時(shí)纖毛活性下降，這就導(dǎo)致了本來分泌過多的粘液更加無法正常排出體外。進(jìn)一步會(huì)導(dǎo)致這些粘液在肺部過度堆積，直至最后堵塞了肺內(nèi)部的支氣管，導(dǎo)致呼吸衰竭。機(jī)理上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，病毒感染后，肺泡巨噬細(xì)胞會(huì)分泌細(xì)胞因子CCL2招募單核/中心粒細(xì)胞到受感染的區(qū)域從而被激活，這些被激活的單核/中心粒細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步分泌促炎因子IL-1β以及其他細(xì)胞因子如CXCL8、CCL3/4等， IL-1β會(huì)進(jìn)一步刺激Club細(xì)胞導(dǎo)致粘液過度分泌，指示IL-1β可能是新冠治療比較合適的藥物靶點(diǎn)之一。值得一提的是，在本研究審稿期間，發(fā)表于國際醫(yī)學(xué)期刊Lancet Rheumatol上的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)COVID-19病人使用IL-1β拮抗劑治療，72%的病人的病情得到了明顯好轉(zhuǎn)。 

　　廣州健康院、生物島實(shí)驗(yàn)室陳捷凱研究員，廣州市第八人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科鄧西龍主任，廣州健康院陳新文研究員為本研究的共同通訊作者。本研究得到廣州醫(yī)科大學(xué)呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室趙金存研究員的大力合作和鐘南山院士的指導(dǎo)。 

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　　新冠病毒感染導(dǎo)致粘液過度分泌及纖毛受損分子機(jī)理示意圖