內(nèi)體-溶酶體是內(nèi)吞物質(zhì)降解的重要途徑之一，其異常可導(dǎo)致神經(jīng)退行性類疾病的發(fā)生。雙磷酸化的磷脂酰肌醇PI(3,5)P2是位于晚期內(nèi)體和內(nèi)體溶酶體上的脂類信號(hào)分子，是維持細(xì)胞內(nèi)體穩(wěn)定的關(guān)鍵分子，參與調(diào)控內(nèi)體-溶酶體運(yùn)輸，但目前對(duì)其效應(yīng)子蛋白了解較少，尤其是在哺乳動(dòng)物系統(tǒng)中，至今未有PI(3,5)P2和分選運(yùn)輸相關(guān)蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)被報(bào)導(dǎo)。 

　　中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉勁松團(tuán)隊(duì)和舒曉東團(tuán)隊(duì)合作，在前期的研究中發(fā)現(xiàn)一個(gè)分選蛋白SNX11可以特異性識(shí)別PI(3,5)P2和PI3P，并參與調(diào)控內(nèi)體穩(wěn)態(tài)（JBC, 2013）。SNX11所屬的Sorting Nexin家族蛋白通過(guò)共有的PX結(jié)構(gòu)域識(shí)別不同種類的PI小分子，在胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸分選中起著重要作用。雖然目前已有三個(gè)含PX結(jié)構(gòu)域蛋白和PI3P的復(fù)合物結(jié)構(gòu)得到解析，但近二十年的研究中都未有報(bào)道PX和多磷酸化的PI小分子的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，其多磷酸化磷脂識(shí)別機(jī)制一直存在多種解讀。 

　　在前期工作基礎(chǔ)上，劉勁松團(tuán)隊(duì)近期解析了SNX11和PI(3,5)P2結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)以及一種模擬PI3P結(jié)合狀態(tài)的結(jié)構(gòu)，揭示了PX結(jié)構(gòu)域識(shí)別不同種類磷脂的機(jī)制。結(jié)構(gòu)顯示，SNX11磷脂結(jié)合口袋的PPII-loop的C端可以形成“打開(kāi)”和“關(guān)閉”兩種構(gòu)象，來(lái)分別識(shí)別PI(3,5)P2和PI3P。而進(jìn)一步的功能研究發(fā)現(xiàn)V-ATPase可能是SNX11的貨物蛋白之一，SNX11可能是和它的同源蛋白SNX10競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合V-ATPase，通過(guò)影響其運(yùn)輸方向來(lái)調(diào)控內(nèi)體形態(tài)。此外，該研究還結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算發(fā)現(xiàn)SNX11的α5螺旋可以在膜結(jié)合時(shí)參與貨物蛋白運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)。該結(jié)構(gòu)研究可以幫助預(yù)測(cè)含PX結(jié)構(gòu)域的蛋白的磷脂結(jié)合特異性，了解其結(jié)合不同PI而產(chǎn)生的下游生理功能?；诮鼇?lái)被報(bào)道的SNX11在膜蛋白溶酶體降解以及在病毒感染過(guò)程中起的調(diào)控作用，解析SNX11識(shí)別磷脂的結(jié)構(gòu)特征為深入探索內(nèi)體溶酶體運(yùn)輸調(diào)控的機(jī)制提供了重要線索。 

　　該成果由劉勁松研究組和舒曉東研究組聯(lián)合發(fā)表在Journal of Molecular Biology上，許婷婷副研究員是論文第一作者，劉勁松研究員為通訊作者。課題得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省生物醫(yī)藥計(jì)算重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。 

　　文章鏈接

　　左圖為SNX11和PI(3,5)P2的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，右圖為不同狀態(tài)的SNX11的結(jié)構(gòu)比對(duì)圖。