3月17日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院/廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實驗室鄭輝課題組在國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports在線發(fā)表了題為Morphine and Naloxone Facilitate Neural Stem Cells Proliferation via a TET1-dependent and Receptor-independent Pathway的研究論文。該成果揭示了阿片受體激動劑（嗎啡）和拮抗劑（納洛酮）通過DNA去甲基化酶TET1調(diào)控神經(jīng)干細胞（NSCs）增殖的新機制。 

　　阿片受體激動劑如嗎啡通常結(jié)合并激活細胞表面的阿片受體，阿片受體拮抗劑如則納洛酮與阿片受體激動劑競爭結(jié)合阿片受體，解除或逆轉(zhuǎn)阿片受體激動劑的作用。因此納洛酮常被用來解除阿片類藥物過量使用帶來的副作用。然而對于阿片受體激動劑和拮抗劑是否可以通過非阿片受體途徑對神經(jīng)系統(tǒng)進行調(diào)控尚缺乏深入廣泛的研究。 

　　研究團隊發(fā)現(xiàn)阿片受體激動劑嗎啡和拮抗劑納洛酮促進神經(jīng)干細胞增殖，但是阿片受體在NSCs中的低表達提示嗎啡和納洛酮可能并不通過阿片受體途徑調(diào)控NSCs增殖。研究團隊發(fā)現(xiàn)敲除阿片受體并不影響嗎啡和納洛酮對NSCs增殖的促進作用，從而確定了嗎啡和納洛酮通過非阿片受體途徑促進NSCs增殖?；蚪MDNA甲基化分析表明納洛酮改變了細胞的DNA甲基化水平，進一步研究表明，嗎啡和納洛酮通過進入細胞內(nèi)結(jié)合DNA去甲基化酶TET1，并抑制其DNA去甲基化酶活性。敲除Tet1后嗎啡和納洛酮喪失促進NSCs增殖的能力；而過表達Tet1則可以恢復(fù)嗎啡和納洛酮對NSCs增殖的調(diào)控。對TET1的深入研究表明，1879-1882位氨基酸在介導(dǎo)嗎啡和納洛酮調(diào)控NSCs增殖過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這些位點的氨基酸突變導(dǎo)致NSCs不能響應(yīng)嗎啡和納洛酮處理。鑒于該位點突變后的TET1蛋白仍具有DNA去甲基化活性，因此TET1活性依賴和和非活性依賴性功能在NSCs響應(yīng)嗎啡和納洛酮過程中均發(fā)揮了重要功能。該研究為探索阿片類藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控作用提供了新的視角。 

　　該研究得到了中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項、中科院前沿科學(xué)重點研究計劃、國家自然科學(xué)基金、廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實驗室重點研發(fā)項目和廣東省科技計劃項目的資助。 

　　論文鏈接

　　廣州健康院揭示阿片類藥物與DNA去甲基化酶相互作用新機制