8月3日，白血病領(lǐng)域權(quán)威雜志Leukemia在線發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬課題組的最新研究成果“Toll-like receptor 2 costimulation potentiates the antitumor efficacy of CAR T Cells”。該研究構(gòu)建了包含TLR2共刺激信號的第三代嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）分子，并證明了TLR2共刺激信號提高了CAR T細(xì)胞殺傷腫瘤的功能。這一研究為天然免疫和適應(yīng)性免疫在CAR T細(xì)胞治療中的聯(lián)合效應(yīng)提供了理論基礎(chǔ)，并開拓了CAR分子設(shè)計的新思路。該成果的基礎(chǔ)研究部分是博士研究生賴允鑫、魏新茹等在導(dǎo)師李鵬研究員指導(dǎo)下完成的，臨床試驗部分則是由廣東省人民醫(yī)院血液科杜欣主任和翁建宇主任率領(lǐng)的團(tuán)隊完成的。

　　嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）T細(xì)胞治療是近年來腫瘤免疫治療領(lǐng)域最具影響力的療法，其中針對CD19的CAR T已經(jīng)在臨床試驗中獲得很好的療效。CAR分子賦予T細(xì)胞特異性識別殺傷腫瘤細(xì)胞的功能，該膜分子胞外有識別抗原的ScFv段，胞內(nèi)含有傳遞活化T細(xì)胞和介導(dǎo)T細(xì)胞殺傷功能的結(jié)構(gòu)域。CAR分子的設(shè)計對CAR T的最終療效至關(guān)重要。其中共刺激分子如CD28，41-BB等為CAR T細(xì)胞的功能提供必要的輔助。然而CAR T細(xì)胞療法在針對其他抗原或?qū)嶓w瘤中作用不明顯，因此CAR分子的設(shè)計還需要新的共刺激分子，以增強(qiáng)并維持CAR T細(xì)胞對血液瘤和實體瘤的功能。 

　　天然免疫和適應(yīng)性免疫的相互作用是人體免疫系統(tǒng)發(fā)揮功能的重要模式。為了在CAR分子中借鑒和模擬這一模式，該研究將天然免疫系統(tǒng)的重要受體TLR2的胞內(nèi)信號傳遞結(jié)構(gòu)域引入到CAR分子中，構(gòu)建了包含TLR2的CAR分子，1928zT2和m28zT2，分別針對表達(dá)CD19的B細(xì)胞白血病和表達(dá)mesothelin的實體瘤。體外結(jié)果表明，TLR2的加入促進(jìn)了CAR　T細(xì)胞針對白血病細(xì)胞和實體瘤細(xì)胞的殺傷，以及抗原誘導(dǎo)的細(xì)胞因子IL2，IFN-g和GM-CSF的分泌。通過免疫缺陷小鼠構(gòu)建的人源化異種移植（PDX）模型的體內(nèi)實驗表明，帶TLR2的1928zT2 T細(xì)胞比1928z T細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷白血病細(xì)胞作用和分泌細(xì)胞因子功能，并促進(jìn)B細(xì)胞白血病PDX小鼠的存活；同樣的是，帶TLR2的m28zT2 T細(xì)胞也比m28z T細(xì)胞具有更強(qiáng)的體內(nèi)殺傷肺癌細(xì)胞系的功能。機(jī)制研究中，該研究應(yīng)用RNA-seq比較了TLR2加入后CAR T細(xì)胞在抗原刺激或不刺激的情況下基因表達(dá)情況，結(jié)果表明TLR2能上調(diào)的基因與細(xì)胞黏附與遷移有關(guān)，體外細(xì)胞侵襲實驗也表明TLR2能增強(qiáng)CAR T細(xì)胞的遷移能力。CAR T細(xì)胞的潛在毒性是臨床應(yīng)用的主要障礙之一，TLR2的加入增強(qiáng)了CAR T的殺傷功能，但也可能提高CAR T細(xì)胞的毒性。因此，為了驗證含TLR2的1928zT2 T細(xì)胞在人體內(nèi)是否安全有效，廣州生物院李鵬團(tuán)隊與廣東省人民醫(yī)院血液科杜欣團(tuán)隊合作在一名B細(xì)胞急性白血病患者身上進(jìn)行了臨床試驗：將5e4/kg低劑量的1928zT2 T細(xì)胞回輸患者后，患者迅速產(chǎn)生了應(yīng)答，并在20天左右獲得了白血病細(xì)胞的清除，在51天時檢測結(jié)果顯示為完全緩解。因此，臨床結(jié)果表明TLR2加入CAR分子這一設(shè)計是安全有效的。 

　　該項目得到國家自然科學(xué)基金、科技部重點科技計劃、廣東省及廣州市科技計劃等的支持。 

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　　含TLR2的1928zT2 T細(xì)胞使急性B淋巴細(xì)胞白血病患者獲得完全緩解