最近，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的張?zhí)煊钫n題組驗證了結(jié)核分枝桿菌（簡稱結(jié)核菌）核糖體蛋白L3的第154位氨基酸突變（Cys154Arg）可以導(dǎo)致結(jié)核菌對惡唑烷酮類藥物耐藥，提出了構(gòu)建可以高效篩選能克服由于L3突變而導(dǎo)致耐藥的新型惡唑烷酮類藥物的藥物篩選模型以及其編碼基因rplC（T460C）基因突變可能作為診斷臨床結(jié)核菌對該類藥物耐藥的分子診斷標記。2016 年 3月7日，該成果“Oxazolidinone Resistance in Mycobacterium tuberculosis: What is the Role of Cys154Arg Mutation in the Ribosomal Protein L3?”（結(jié)核分枝桿菌對惡唑烷酮類藥物的抗性：核糖體蛋白L3的Cys154Arg突變的作用是什么？）在線發(fā)表于美國微生物學會承辦的國際的著名學術(shù)期刊Antimicrob Agents Chemother。 

　　結(jié)核菌引起的致死性結(jié)核病俗稱癆病。由于耐藥以及和HIV并發(fā)，從1993年起結(jié)核菌明顯死灰復(fù)燃。根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新報道，2014年全球新發(fā)結(jié)核病約960萬人，死亡約150萬人（其中40萬人死于與HIV并發(fā)癥），首次超過死于HIV的人數(shù)（約120萬人）。我國是結(jié)核病重災(zāi)區(qū)，耐藥人數(shù)居世界首位。耐藥結(jié)核菌需要多種藥物（至少含有一種注射藥物）的治療18到24個月且治愈率不到一半。 

　　近年來第一個上市的惡唑烷酮類藥物利奈唑胺在小鼠模型和人體試驗中均表現(xiàn)出良好的治療耐藥菌的活性。盡管其很貴（每天~900元）而且毒性很強（可以導(dǎo)致失明，因此，使用最多不能超過3個月），臨床上仍有很多人在用。然而其作用機理一直不是很清楚。有研究表明對利奈唑胺耐藥的結(jié)核菌的基因組有些在23S RNA有突變，有些在rplC基因有T460C突變及其他突變，但是沒有經(jīng)過分子遺傳學實驗驗證。

　　課題組通過一系列分子遺傳學實驗證明，過表達有T460C突變的rplC基因確實可以導(dǎo)致結(jié)核菌對惡唑烷酮類藥物（包括利奈唑胺和新研發(fā)的PNU）耐藥，但野生型或者低水平表達帶有該突變的基因不會導(dǎo)致耐藥。經(jīng)過仔細分析研究，課題組還發(fā)現(xiàn)了前人研究中存在的錯誤，最后提出核糖體蛋白L3的Cys154Arg突變是結(jié)核菌產(chǎn)生對這類藥物（包括新型衍生物）耐藥的關(guān)鍵的突變，因此，能夠利用這一特性結(jié)合我們之前建立的無選擇標記的自主發(fā)光結(jié)核菌建立高效的能克服L3突變的導(dǎo)致耐藥的新型惡唑烷酮類藥物的藥物篩選模型以及其編碼基因rplC（T460C）基因突變可能作為診斷臨床結(jié)核菌對該類藥物耐藥的分子診斷標記。 

　　該研究成果主要由呼吸疾病國家重點實驗室的張?zhí)煊钫n題組國際博士生（Gaelle Guiewi Makafe）、安徽大學合作培養(yǎng)學生(曹元元)、工作人員以及廣州市胸科醫(yī)院隸屬呼吸疾病國家重點實驗室的成員（譚耀駒）等共同合作完成。此外，該研究也是廣州生物院與香港中文大學（Wing Wai Yew）、美國馬里蘭大學（龐偉）和美國約翰霍﹒普金斯大學（Gyanu Lamichhane）等合作完成的。該研究受到了中科院，國家自然基金委，廣州市科創(chuàng)委和呼吸疾病國家重點實驗室的支持。