6月23日，國際著名學(xué)術(shù)期刊《自然·細(xì)胞生物學(xué)》（Nature Cell Biology）在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿和陳捷凱實(shí)驗(yàn)組的研究成果“The oncogene c-Jun inhibits reprogramming”。該研究從體細(xì)胞階段的因子出發(fā)，發(fā)現(xiàn)癌基因c-Jun與干細(xì)胞多能性完全不相容，而c-Jun抑制因子不僅促進(jìn)重編程，還可以替代Yamanaka因子中最為核心的Oct4；在這一發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上結(jié)合研究組多年以來在重編程機(jī)理上的研究結(jié)果，組建了一套不包含Yamanaka因子的全新iPS細(xì)胞誘導(dǎo)因子。 

　　歷時(shí)8年的系統(tǒng)研究 

　　經(jīng)過多年研究，科學(xué)家對(duì)體細(xì)胞重編程為干細(xì)胞的過程有了一定的認(rèn)識(shí)：通過強(qiáng)制表達(dá)多能性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心因子，可以逐步抑制體細(xì)胞原有的特性并慢慢建立起多能性，在此過程中細(xì)胞需要克服許多表觀遺傳方面的障礙。然而在這些認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，重編程效率仍然較低，大多數(shù)細(xì)胞仍然不會(huì)執(zhí)行多能性程序，因此裴端卿和陳捷凱研究組決定對(duì)一些之前沒有注意過的因子進(jìn)行研究，其中就包括了可能能夠強(qiáng)烈維持體細(xì)胞命運(yùn)的核心因子。 

　　通過這個(gè)思路，實(shí)驗(yàn)組發(fā)現(xiàn)一個(gè)非常著名的癌基因——c-Jun在表達(dá)上非常吻合：它僅在體細(xì)胞中表達(dá)，在胚胎干細(xì)胞或iPS細(xì)胞中完全不表達(dá)，而在重編程過程中觀察不到明顯的下降。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在胚胎干細(xì)胞中敲除c-Jun對(duì)多能性毫無影響，但成纖維細(xì)胞中敲除c-Jun會(huì)造成細(xì)胞完全無法增殖，而在胚胎干細(xì)胞強(qiáng)制表達(dá)c-Jun，胚胎干細(xì)胞會(huì)迅速分化并失去多能性，這些結(jié)果都提示c-Jun與多能性是完全不相容的。在體細(xì)胞重編程中的結(jié)果也完全支持這一結(jié)論，強(qiáng)制表達(dá)c-Jun后，Yamanaka因子介導(dǎo)的體細(xì)胞重編程完全被抑制，而通過多種途徑抑制c-Jun，則能有效地提升iPS細(xì)胞獲得的效率。 

　　這是實(shí)驗(yàn)室近八年來一系列工作的結(jié)晶，單本研究中發(fā)現(xiàn)的c-Jun及其相關(guān)研究就做了近七年。 

　　體細(xì)胞走向干細(xì)胞的關(guān)口 

　　科研人員對(duì)c-Jun抑制因子做了進(jìn)一步的研究，驚喜地發(fā)現(xiàn)c-Jun抑制因子不僅可以提升重編程效率，更可以有效替代Yamanaka因子中最為核心的因子、同時(shí)也是干細(xì)胞多能性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的核心因子Oct4。這提示抑制c-Jun這個(gè)體細(xì)胞的核心因子，也能起到加入類似Oct4這樣的干細(xì)胞激活因子的作用，這對(duì)目前關(guān)于體細(xì)胞重編程的認(rèn)識(shí)是一個(gè)沖擊。 

　　裴端卿和陳捷凱實(shí)驗(yàn)組結(jié)合過去的一些原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，嘗試開發(fā)一套新的重編程因子。首先被選中的因子是Jhdm1b，作為維生素C提升體細(xì)胞重編程的重要下游靶因子，Jhdm1b與Oct4共表達(dá)時(shí)即可以使體細(xì)胞重編程為干細(xì)胞；其次被選中的因子是Id家族的Id1，Id家族作為BMP信號(hào)通路的下游，在無Klf4的重編程體系中能夠有效地提升重編程效率。實(shí)驗(yàn)人員在包括c-Jun抑制因子Jdp2在內(nèi)的三因子基礎(chǔ)上進(jìn)行了大量篩選和反復(fù)測試，又加入了Sall4、LRH-1和Glis1三個(gè)因子，最終確定了一套不包含Yamanaka因子的全新重編程因子組合，在這套因子組合中，Jdp2、Jhdm1b和Id1是不可或缺的，但六個(gè)因子都存在時(shí)，重編程效果比較穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)還顯示這套全新的重編程因子組合對(duì)一些藥物的反應(yīng)和Yamanaka因子有所差別，證明這套系統(tǒng)可能代表了一條不同的重編程路徑，這對(duì)于研究重編程的機(jī)理提供了嶄新的思路和模型。 

　　癌基因也能是干細(xì)胞的“死對(duì)頭” 

　　干細(xì)胞作為一個(gè)熱點(diǎn)概念，當(dāng)前面臨大量質(zhì)疑，比如因?yàn)楦杉?xì)胞具有無限增殖的潛能，加上癌癥干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，不僅使人聯(lián)想到干細(xì)胞是否具有和癌細(xì)胞一樣的特征，這一問題眾說紛紜。而重編程iPS細(xì)胞的Yamanaka因子中有一個(gè)著名的癌基因c-Myc，在后來的研究中，科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)著名的抑癌基因通路p53、p21會(huì)抑制體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為干細(xì)胞，這些事實(shí)都提示干細(xì)胞可能和癌細(xì)胞共享一些通路，這在直覺上無疑加深了對(duì)干細(xì)胞的懷疑。c-Jun作為第一個(gè)被定義為癌基因的轉(zhuǎn)錄因子，正常表達(dá)時(shí)對(duì)于體細(xì)胞增殖分裂是必須的，但如果異常高表達(dá)，就有癌變的風(fēng)險(xiǎn)。增加c-Jun表達(dá)時(shí)，用于“返老還童”的體細(xì)胞確實(shí)會(huì)增殖加快，在以往多數(shù)研究中，這會(huì)對(duì)iPS細(xì)胞的形成有好處，然而c-Jun的增加卻完全抑制了iPS細(xì)胞的產(chǎn)生，這說明癌基因并不是iPS形成的關(guān)鍵。 

　　這項(xiàng)研究闡明了c-Jun與干細(xì)胞多能性互不相容的機(jī)理，提出了全新的重編程因子組合，為體細(xì)胞重編程的機(jī)理提供了新的思路。該研究成果由裴端卿和陳捷凱實(shí)驗(yàn)組合作完成，劉晶副研究員是本論文的第一作者，研究得到了來自中國科學(xué)院、國家科技部、國際自然科學(xué)基金委、廣東省及廣州市等多方面的經(jīng)費(fèi)支持。 

　　文章鏈接：The oncogene c-Jun impedes somatic cell reprogrammingThe oncogene c-Jun impedes somatic cell reprogramming

　　廣州生物院發(fā)現(xiàn)全新的iPS細(xì)胞誘導(dǎo)因子