10月10日，國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞-干細(xì)胞》Cell Stem Cell在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院Miguel A. Esteban 研究員實(shí)驗(yàn)室的最新成果“Transcriptional Pause Release Is a Rate-Limiting Step in Somatic Cell Reprogramming ”。該研究發(fā)現(xiàn)在體細(xì)胞重編程后期， RNA聚合酶 II在多能性基因上處于“暫停”狀態(tài)，通過(guò)分子水平調(diào)節(jié)RNA聚合酶II從“暫停”到“延伸”狀態(tài)的轉(zhuǎn)變能顯著加速重編程進(jìn)程。 

　　體細(xì)胞重編程技術(shù)的建立不僅極大推動(dòng)了再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，同時(shí)也為細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的機(jī)理研究提供了一個(gè)理想的體外模型。以前大量研究發(fā)現(xiàn)，在重編程過(guò)程中，過(guò)表達(dá)多能性轉(zhuǎn)錄因子SOX2，OCT4，KLF4， c-MYC會(huì)在體細(xì)胞內(nèi)引起廣泛的染色質(zhì)重塑，引起整個(gè)體細(xì)胞表觀組的重編程，進(jìn)一步影響RNA 聚合酶II 在不同基因上的轉(zhuǎn)錄模式，最終導(dǎo)致體細(xì)胞特異性基因的沉默和多能性網(wǎng)絡(luò)的激活。但是RNA 聚合酶II在重編程過(guò)程中如何被調(diào)控并未被闡述清楚。 

　　Miguel A. Esteban研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析體細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞中的新生RNA轉(zhuǎn)錄本數(shù)據(jù)，并通過(guò)ChIP-sequencing技術(shù)對(duì)重編程過(guò)程中不同時(shí)間點(diǎn)的RNA 聚合酶 II 的結(jié)合情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在多能性基因被激活之前，RNA 聚合酶II 已經(jīng)被招募到很多關(guān)鍵多能性基因的啟動(dòng)子上，但卻是處于一種“暫?！睜顟B(tài)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄延伸因子p-TEFb的活性對(duì)于RNA聚合酶II 的暫停-延伸起著關(guān)鍵作用，通過(guò)過(guò)表達(dá)Brd4或者敲低HEXIM1促進(jìn)p-TEFb的活性，能顯著加速重編程進(jìn)程。最后，該研究發(fā)現(xiàn)重編程因子KLF4能夠和p-TEFb相互作用，并且在基因組水平上共同調(diào)控多能性網(wǎng)絡(luò)的激活和維持。 

　　該研究揭示了體細(xì)胞重編程的一種全新的機(jī)制，同時(shí)也暗示該機(jī)制可能在轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的細(xì)胞命運(yùn)過(guò)程中存在普遍性。該研究成果在廣州生物院西班牙裔全職研究員Miguel A. Esteban的領(lǐng)導(dǎo)下，與深圳華大基因研究院、香港中文大學(xué)、香港大學(xué)、德國(guó)漢諾威大學(xué)、英國(guó)伯明翰大學(xué)等多個(gè)單位合作共同完成。該研究得到了科技部、中科院、基金委和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。 

　　圖：RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄延伸是體細(xì)胞重編程的限速步驟 

　　圖片摘自www.cell.com/cell-stem-cell/