肺癌是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病，非小細胞肺癌（NSCLC）則占所有類型肺癌的85%以上。

表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑易瑞沙（Gefinitib）和特羅凱（Erlotinib）等已在臨床治療非小細胞肺癌病人中獲得巨大成功，但其耐藥問題也日益突出，耐藥的主要原因是EGFR T790M突變，約占耐藥病人總數(shù)的50%。目前雖有第二代EGFR 非可逆抑制劑（Canertinib、Afatinib、Neratinib、Pelitinib等）進入臨床試驗，但這些分子對EGFRT790M突變體的選擇性差，造成藥物臨床耐受劑量較低，在其最大耐受劑量（MTD）下，藥物無法在體內(nèi)達到其有效濃度而使得對多數(shù)耐藥病人無效。多數(shù)臨床試驗也已被迫終止。

開發(fā)具有高特異性EGFR T790M突變體抑制劑已成為解決Gefitinib等藥物臨床耐藥的一個重要策略，但進展緩慢。2009 年Nature雜志報道得第一個選擇性了EGFR T790M非可逆抑制劑WZ4002，但因為知識產(chǎn)權(quán)糾紛無法進一步開發(fā)；2012年美國Clovis Oncology 公司才啟動了其選擇性的EGFRT790M 突變體抑制劑CO-1686的I期臨床研究，但該化合物選擇性一般，僅為25倍（K_d(EGFRWT)/ K_d(EGFRL858R/T790M ) = 25）。

廣州生物醫(yī)藥與健康研究院丁克博士研究團隊通過多年努力，成功設(shè)計和合成了Pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1H)-one類化合物作為全新的特異性EGFR T790M抑制劑。代表性化合物3g對EGFRT790M/L858R 的K_d為2.6 nM，其選擇性高達120-240倍。進一步研究表明，化合物在較高濃度下對其它456激酶不產(chǎn)生明顯抑制，是目前特異性最高的EGFR T790M突變體抑制劑之一。同時3g也可有效地抑制攜帶EGFRL858R/T790M 突變的耐藥性H1975肺癌細胞的增殖（IC50為86nM），而對攜帶EGFRWT的正常細胞不產(chǎn)生明顯的抑制作用（IC50> 10mM）。相關(guān)結(jié)果已在J. Med. Chem. (2013, 56,4738–4748) 和Angew. Chem. Int. Ed. （2013, 52, DOI: 10.1002/anie.201302313, 影響因子13.7）等雜志在線發(fā)表。