隨著2012年度諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎的揭曉，誘導(dǎo)多能干細胞（iPS細胞）也變得家喻戶曉。這項技術(shù)使得成體細胞“返老還童”為干細胞變?yōu)榭赡?，因此具有極其廣闊的再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。然而，盡管基于iPS細胞的各種研究熱火朝天，但事實上這項研究并不容易，科研人員一直受困于iPS細胞誘導(dǎo)率低、速度慢、組成復(fù)雜等障礙。

日前，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿研究員、陳捷凱副研究員等人準(zhǔn)確定位了iPS細胞誘導(dǎo)過程中一個極為重要的障礙，破解了產(chǎn)生障礙的原因并找到了清除這個障礙的辦法。上述研究成果“H3K9 methylation is a barrier during somatic cell reprogramming into iPSCs”于12月2日在線發(fā)表在《Nature Genetics》（《自然·遺傳學(xué)》）上。[http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.2491.html]

在研究iPS細胞的過程中，裴端卿研究員及其團隊發(fā)現(xiàn)iPS細胞誘導(dǎo)過程中大量出現(xiàn)一類細胞克隆，外觀、生長速度等各方面酷似干細胞，卻沒有干細胞應(yīng)有的基因表達和功能。這種“pre-iPS細胞”在經(jīng)典的誘導(dǎo)環(huán)境中大量存在，而且狀態(tài)穩(wěn)定，嚴(yán)重阻礙科研人員獲得真正的iPS細胞，包括iPS技術(shù)創(chuàng)始人Yamanaka在其第一篇關(guān)于iPS細胞的Cell文章上，獲得的很多細胞株其實也只是這種pre-iPS細胞。然而，經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)pre-iPS細胞在某些誘導(dǎo)條件下（比如用維生素C處理）也會變成真正的iPS細胞，可見這只是一種未完全重編程的iPS細胞，換句話說，這是個半成品。

裴端卿研究員及其團隊意識到這種穩(wěn)定的半成品代表了iPS誘導(dǎo)過程的一個重要關(guān)口，大部分細胞都被阻礙在這個關(guān)口門外，于是兵分兩路，一路尋找這種半成品產(chǎn)生的條件，一路探索其轉(zhuǎn)錄調(diào)控情況。經(jīng)過深入的研究，他們發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)培養(yǎng)iPS細胞所使用的血清是誘發(fā)這個障礙的元兇，盡管血清組成成分復(fù)雜，他們依然鑒定出起到主要抑制作用的成分——BMP蛋白，并用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶嶒炞C實了BMP信號通路對重編程過程的抑制作用；另一方面，他們發(fā)現(xiàn)一個奇怪的現(xiàn)象，作為誘導(dǎo)iPS細胞四個因子之一的Oct4，盡管在半成品中表達量也非常高，卻無法調(diào)控其在胚胎干細胞或真正iPS細胞中所調(diào)控的基因，經(jīng)過檢測，發(fā)現(xiàn)這些Oct4本應(yīng)結(jié)合的位點，無一例外處于一種抑制的表觀遺傳狀態(tài)！這就好比Oct4本該有一些下屬，卻都被鎖在家里，無法被Oct4調(diào)動，而這些下屬是否被調(diào)動，決定著細胞能否最終建立起多能性。結(jié)合這些結(jié)果，研究人員推測BMP信號通路與這個上鎖的過程直接相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)BMP信號的激活與其中一種稱之為H3K9（組蛋白H3上的9位賴氨酸）甲基化直接相關(guān)，這種甲基化一般被認(rèn)為是染色質(zhì)濃縮化形成異染色質(zhì)的標(biāo)志。進一步實驗說明，BMP信號通路能夠通過調(diào)節(jié)H3K9的甲基轉(zhuǎn)移酶來阻礙細胞進一步前進成為iPS細胞，而維生素C則可以依賴于H3K9的去甲基化酶清除這種障礙。為了鑒定這個障礙的重要性及其對應(yīng)的酶，他們嘗試用siRNA失活各種H3K9甲基化酶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，失活Setdb1這個酶可以使半成品細胞（pre-iPS細胞）在96小時內(nèi)接近100%被繼續(xù)重編程為真正的iPS細胞，因此Setdb1和H3K9甲基化被證實是iPS誘導(dǎo)過程中一個極其重要的障礙。

這項歷時四年的研究結(jié)果抽絲剝繭，將iPS誘導(dǎo)過程中一個常見的重要障礙的形成原因和分子機理詳細闡述清楚，不僅為克服不完全重編程障礙，促進iPS技術(shù)發(fā)展有顯而易見的貢獻，也提供了一個胞外信號通路經(jīng)由表觀遺傳酶調(diào)節(jié)細胞命運的范例。