EGFR抑制劑Iressa和Tarceva是經(jīng)FDA批準(zhǔn)的治療非小細(xì)胞肺癌的藥物，在臨床上獲得了巨大的成功。但是，隨著其在臨床上的廣泛應(yīng)用，耐藥問題日益突出。其中，EGFRT790M突變約占臨床耐藥病人的50%以上。針對(duì)EGFR T790M突變的小分子抑制劑是克服這種耐藥的潛在策略。國外多個(gè)制藥公司和研究機(jī)構(gòu)都在開展對(duì)EGFR T790M突變的小分子抑制劑研究，但還沒有針對(duì)該突變的藥物上市。

　　廣州生物醫(yī)藥與健康研究院丁克博士課題組基于EGFRT790M突變體與小分子抑制劑的晶體復(fù)合物，利用合理藥物設(shè)計(jì)方法成功設(shè)計(jì)并合成了2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinyl類化合物作為全新的EGFRT790M非可逆小分子抑制劑。新分子中引入不可逆反應(yīng)位點(diǎn)與蛋白活性位點(diǎn)結(jié)合達(dá)到克服耐藥的效果，改變傳統(tǒng)的EGFR小分子抑制劑的結(jié)合構(gòu)象。其中，部分化合物以pM 的IC50（或Kd）值抑制EGFR WT, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR L861Q 和EGFR L858R/T790M等的激酶活性，并表現(xiàn)出很好的體內(nèi)外抗腫瘤和克服EGFR T790M耐藥活性。本研究為研發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的可有效克服Iressa臨床耐藥的EGFR非可逆抑制劑提供重要的先導(dǎo)化合物。該研究成果已于2012年2月在國際期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上在線發(fā)表（DOI：10.1021/jm201591k）。

　　該項(xiàng)目由國家自然科學(xué)基金、廣東省重大專項(xiàng)，廣東省和中科院戰(zhàn)略合作項(xiàng)目，廣州市科技計(jì)劃等經(jīng)費(fèi)資助。