廣州“易容”豬長(zhǎng)出人血蛋白 

　　12月19日，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院舉辦科技成果轉(zhuǎn)化院企對(duì)接會(huì)，賴良學(xué)博士的團(tuán)隊(duì)介紹，該團(tuán)隊(duì)通過基因編輯和克隆技術(shù)，讓豬獲得了跟人類一樣的血清白蛋白。賴良學(xué)介紹，目前生物院已經(jīng)獲得數(shù)十頭純合子豬，預(yù)計(jì)1年內(nèi)可以繁殖獲得超過100頭純合子豬?！拔覀冞€在探索純化工藝的過程，就是從豬血漿中提煉白蛋白純品，現(xiàn)在我們達(dá)到99%沒有問題，但達(dá)到更高可能要花時(shí)間?！辟嚵紝W(xué)預(yù)測(cè)，未來(lái)5年，來(lái)自于豬的人源白蛋白可以應(yīng)用于輔料市場(chǎng)，如疫苗的佐劑；而5到10年后，它能跟人源的白蛋白一樣，直接在人體上用藥。

　　國(guó)內(nèi)人血白蛋白

　　價(jià)格一直維持高位

　　人血清白蛋白是由肝臟產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)。白蛋白和其他蛋白質(zhì)一樣，在肝細(xì)胞里使用各種氨基酸裝配完成，釋放到血液當(dāng)中。它的作用主要有兩個(gè)：一是保持血液中的水分，二是與其他物質(zhì)結(jié)合，充當(dāng)血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)工具。臨床上使用白蛋白主要是看中它的第一種功能，也就是“保水”功能。

　　舉例來(lái)說(shuō)，當(dāng)血液中白蛋白含量減少的時(shí)候，水就離開血管進(jìn)入組織間隙和體腔，產(chǎn)生水腫，如腹水、胸水等。而這時(shí)則需要補(bǔ)充外源的白蛋白，以留住水分。人血白蛋白，在采血后，經(jīng)過提煉加工，搖身一變，就成了藥品，俗稱“生命制品”，它并不簡(jiǎn)單，是腦水腫、肝硬化等危重病人的“救命藥”。同時(shí)，它也是狂犬病等疫苗的保護(hù)劑。

　　但這種“救命藥”卻總是一藥難求。賴良學(xué)說(shuō)，這個(gè)藥品的原料血漿要從人體而來(lái)，目前一直處于短缺狀態(tài)，白蛋白市場(chǎng)供應(yīng)不求。數(shù)據(jù)顯示，2015年，加上進(jìn)口用量，中國(guó)全年用人血白蛋白量約300噸，其中臨床用量為240-?250噸，疫苗生產(chǎn)企業(yè)用量約50-60噸，狂犬病疫苗每年需要人血白蛋白約14噸。從2007年開始，因?yàn)楣?yīng)緊張，國(guó)內(nèi)的人血白蛋白價(jià)格一直維持高位，達(dá)到34到36元每克，高于國(guó)外價(jià)格。

　　生長(zhǎng)在廣州郊區(qū)

　　“易容”豬和其他豬吃的一樣

　　在這一背景下，世界上許多實(shí)驗(yàn)室及公司，包括部分中國(guó)企業(yè)，盯住了“重組人血白蛋白”，它甚至拋棄了人或動(dòng)物來(lái)源的血漿，試圖用高效表達(dá)人血白蛋白的特殊酵母經(jīng)發(fā)酵制成，但發(fā)酵成本高昂、臨床試驗(yàn)副作用大，目前仍未真正走向市場(chǎng)。

　　2013年，賴良學(xué)的團(tuán)隊(duì)瞄準(zhǔn)了動(dòng)物，他們想到了豬。為什么是豬？事實(shí)上，豬白蛋白與人白蛋白氨基酸序列同源性達(dá)到了76%，這種相似度可以讓人血白蛋白在豬的體內(nèi)正常發(fā)揮功能，改造后的豬還能正常發(fā)育。還有，豬個(gè)頭大，血量多，又容易飼養(yǎng)、繁殖，規(guī)模化生產(chǎn)更容易。比較一下，牛的妊娠周期長(zhǎng)，羊更嬌氣，還要放養(yǎng)，都不如豬來(lái)的效率高。

　　這些豬生長(zhǎng)在廣州的郊區(qū)，雖然“易容”，但它們和其他豬吃的東西一樣，除了血清中的白蛋白是人血白蛋白外，它們生長(zhǎng)的速度、健康程度并無(wú)不同。對(duì)50天齡的純合子豬檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其血清中人血清白蛋白的含量為20多克每升，“人一般是30-50g/L多，但預(yù)期成年豬的血清白蛋白的含量將會(huì)提高一倍?！辟嚵紝W(xué)說(shuō)。

　　目前生物院已經(jīng)

　　獲得數(shù)十頭純合子豬

　　這些豬的血清白蛋白價(jià)值幾何？據(jù)測(cè)算，豬的總血量占體重的7%，成年大白豬體重為200-?350千克，平均每次采集血漿1?.5升以上，每周可采集2次，“預(yù)計(jì)每頭豬年產(chǎn)人血清白蛋白的總產(chǎn)量超過2kg，按政府定價(jià)計(jì)算，其市場(chǎng)價(jià)值約7萬(wàn)元人民幣?！比绻⒁粋€(gè)2000頭規(guī)模的豬場(chǎng)，每年即可生產(chǎn)價(jià)值1.4億元的人血清白蛋白，如果按成年豬的產(chǎn)量翻倍計(jì)算，年產(chǎn)值將超過2.5億元。

　　賴良學(xué)介紹，目前生物院已經(jīng)獲得數(shù)十頭純合子豬，預(yù)計(jì)1年內(nèi)可以繁殖獲得超過100頭純合子豬?！拔覀冞€在探索純化工藝的過程，就是從豬血漿中提煉白蛋白純品，現(xiàn)在我們達(dá)到99%沒有問題，但達(dá)到更高可能要花時(shí)間?！?/p>

　　賴良學(xué)有個(gè)大膽的預(yù)測(cè)：未來(lái)5年，來(lái)自于豬的人源白蛋白可以應(yīng)用于輔料市場(chǎng)，如疫苗的佐劑，而5到10年后，它能跟人源的白蛋白一樣，直接在人體上用藥。目前，全套技術(shù)已經(jīng)申報(bào)了國(guó)際專利和國(guó)內(nèi)專利，課題組計(jì)劃在完成臨床前動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)后發(fā)表相關(guān)文章。

　　揭秘

　　如何給豬進(jìn)行“易容”

　　選定了動(dòng)物，接下來(lái)就要進(jìn)行“易容”了，即把豬的白蛋白基因全部置換成人的白蛋白基因。2013年，團(tuán)隊(duì)成員之一的李小平博士，用基因靶向修飾技術(shù)，把豬的白蛋白基因全部“修飾”了一番，替換成人的。接下來(lái)，一個(gè)細(xì)胞，要變成一頭豬，就要使用動(dòng)物克隆技術(shù)了。意思是，這些被改變基因的豬，都是克隆豬。

　　隨后，胚胎被移植到母豬體內(nèi)，懷胎四月后，世界上第一頭人源化血清白蛋白基因修飾雜合子豬就誕生了，所謂雜合子，是指它既有人血清白蛋白，亦有豬白蛋白。這頭豬的任務(wù)繁重，它要承擔(dān)的是“繁殖大業(yè)”。經(jīng)過兩年多，三代繁殖之后，純合子人源化血清白蛋白基因修飾豬終于出爐?！霸诨蚪M、mRNA以及蛋白質(zhì)三個(gè)水平分析，結(jié)果顯示純合子豬完全表達(dá)了人血清白蛋白，沒有豬源血清白蛋白的遺漏?！辟嚵紝W(xué)說(shuō)，這意味著，這些豬的白蛋白已經(jīng)成功“易容”。

　　釋疑

　　A

　　豬的內(nèi)源性病毒會(huì)不會(huì)跳到人體？

　　經(jīng)過基因工程改造，把豬身上提煉的白蛋白用在人身上，真的安全嗎？事實(shí)上，這是賴良學(xué)團(tuán)隊(duì)將面臨的最大門檻。目前國(guó)家對(duì)動(dòng)物來(lái)源的血清制品，有很嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)?！皠?dòng)物本身的傳染病，像乙肝之類不會(huì)傳給人，即使有疾病傳給人，我們也能給它們一個(gè)無(wú)特定病源的環(huán)境，嚴(yán)格控制微生物、病毒等入侵?！?/p>

　　但和轉(zhuǎn)基因一樣無(wú)解的，還有內(nèi)源性病毒。內(nèi)源性病毒是嵌在細(xì)胞內(nèi)基因組的病毒，在豬身體里面不會(huì)有毒性，但當(dāng)豬的細(xì)胞和人的細(xì)胞接觸時(shí)，這種病毒是否會(huì)“跳”到人體？“怕內(nèi)源性病毒到了人體后產(chǎn)生變異，變成一種新的病毒。就像轉(zhuǎn)基因的有害無(wú)害一樣，它是無(wú)法證實(shí)的。”去年，中美研究人員在美國(guó)《科學(xué)》雜志在線刊登論文，他們利用基因編輯技術(shù)，在細(xì)胞水平上把豬的內(nèi)源性病毒基因敲除，曾轟動(dòng)世界，“在普通的細(xì)胞做，可能做到，但在豬身上，目前還沒做成，我們也已經(jīng)在進(jìn)行相關(guān)研究?！?/p>

　　B

　 培養(yǎng)純合子豬是否會(huì)被近親繁殖困擾？

　　要培育純合子豬，不斷繁育，是否也會(huì)存在近親繁殖的問題？賴良學(xué)說(shuō)，跟人類一樣，豬也存在這個(gè)問題。在前三代，豬的近親繁殖暫時(shí)不會(huì)出現(xiàn)問題，但到了第六代，就會(huì)出現(xiàn)如出生率、存活率低、怪胎等，“可以找些遠(yuǎn)源的豬來(lái)交配，比如從深圳弄一點(diǎn)來(lái)?！?/p>

　　C

　　豬的白蛋白藥品會(huì)涉及血型嗎？

　　李小平說(shuō)，與人血漿來(lái)源的白蛋白一樣，從豬血漿中提煉純化白蛋白，并不會(huì)攜帶豬的細(xì)胞，屬于蛋白質(zhì)藥品，因此不涉及到血型的問題。

　　采寫：南都記者 陽(yáng)廣霞 通訊員 黃博純