近日,中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員裴端卿領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)報(bào)道一種利用7因子代替?zhèn)鹘y(tǒng)的4因子(OKSM),組成新型高效重編程的方法,此方法就好比移動(dòng)通訊信號(hào)由“4G”升級(jí)為“5G”,為再生醫(yī)學(xué)和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的機(jī)制研究提供高質(zhì)量細(xì)胞來(lái)源及嶄新的細(xì)胞模型。相關(guān)研究于北京時(shí)間6月18日在線發(fā)表在《細(xì)胞—報(bào)告》上。

　　自2006年,山中伸彌報(bào)道四個(gè)轉(zhuǎn)錄因子Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc可將體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞以來(lái),此項(xiàng)技術(shù)因創(chuàng)造性地避開(kāi)免疫排斥和倫理爭(zhēng)議問(wèn)題而備受關(guān)注,開(kāi)創(chuàng)了細(xì)胞生物學(xué)的新篇章。近年來(lái)研究表明誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在細(xì)胞治療、組織器官修復(fù)、疾病模型、藥物篩選、精準(zhǔn)醫(yī)療等領(lǐng)域都有廣闊的應(yīng)用前景。為了解開(kāi)細(xì)胞“變身”的秘密和推進(jìn)臨床應(yīng)用,科學(xué)家開(kāi)發(fā)出不同的重編程體系,雖然效率或速度有所提升,但是誘導(dǎo)過(guò)程中細(xì)胞出現(xiàn)嚴(yán)重的遺傳或表觀遺傳異常,這些異常降低了細(xì)胞質(zhì)量。同時(shí)現(xiàn)有的技術(shù)也無(wú)法在誘導(dǎo)效率、速度和iPSC質(zhì)量上做到統(tǒng)一,因此限制了它們?cè)谂R床上的應(yīng)用。

　　理解重編程是怎么發(fā)生的有助于其臨床應(yīng)用。如果說(shuō)體細(xì)胞重編程的研究是解讀生命的程序,那么這種程序是如何編寫(xiě)的?同一個(gè)體中,體細(xì)胞和干細(xì)胞擁有完全相同的遺傳物質(zhì),為何命運(yùn)如此不同?原來(lái)真核細(xì)胞將基因組DNA與組蛋白進(jìn)行不同層次的折疊組裝成染色質(zhì),染色質(zhì)的關(guān)閉或開(kāi)放狀態(tài)與細(xì)胞命運(yùn)決定相關(guān)的精密信息的讀取密切相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),體細(xì)胞重編程過(guò)程中染色質(zhì)狀態(tài)變化遵循一定的規(guī)律。理論上,找到正確改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu),改變基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子或表觀修飾因子即可將體細(xì)胞重編程為iPS細(xì)胞。

　　正是遵循重編程過(guò)程中染色質(zhì)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律,從開(kāi)和關(guān)的角度出發(fā),結(jié)合基因表達(dá)譜分析,裴端卿領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出由7個(gè)因子(7F)組成的新型高效重編程因子混合劑,可快速將小鼠成纖維細(xì)胞重編程為iPS細(xì)胞。此混合劑是由5個(gè)由轉(zhuǎn)錄因子Sall4、Esrrb、Nanog、Glsi1、Jdp2以及兩個(gè)表觀修飾因子Kdm2b和Mkk6組成;利用此體系,可將傳統(tǒng)OKSM重編程效率從小于0.1%提高到10%左右;在速率上,只需要重編程4天,即可獲得能夠生出嵌合小鼠以及生殖系傳遞小鼠的iPS細(xì)胞。如果把重編程過(guò)程比作是信息通訊,7F的誕生無(wú)疑是將原有的“4G”推向了“5G”快速通道。與Yamanaka因子不同,7F選擇特異的“通道”將體細(xì)胞推向iPSC終點(diǎn),在此過(guò)程中,重編程因子之間相互配合,調(diào)控相應(yīng)位點(diǎn)開(kāi)放和關(guān)閉。

　　此研究揭示了遵循染色質(zhì)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律而設(shè)計(jì)的重編程因子組合在決定iPSCs的特性上扮演重要角色,它有利于快速獲得高質(zhì)量iPSCs,為進(jìn)一步揭示重編程機(jī)制提供更多選擇。同時(shí),短期快速獲得高質(zhì)量iPSCs可以縮短細(xì)胞治療過(guò)程,加速推進(jìn)干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)走向臨床。此外,這種因子的篩選理念可幫助科學(xué)家針對(duì)性地設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)錄因子組合用于改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu),結(jié)合小分子化合物,更易操控細(xì)胞命運(yùn)決定。

　　該論文共同通訊作者為裴端卿研究員、劉晶研究員。廣州生物院王波博士、博士研究生吳琳琳、李東偉博士為論文的共同第一作者。研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、中科院、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。

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　　                                         7因子誘導(dǎo)體細(xì)胞重編程示意圖