近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)了一種靶向PRC1.1復(fù)合物的小分子抑制劑，該小分子通過靶向抑制PRC1.1激活Wnt/β-catenin信號通路，從而促進(jìn)骨形成。相關(guān)成果以Targeted disruption of PRC1.1 complex enhances bone remodeling為題，在線發(fā)表于Nature Communications期刊。

多梳蛋白抑制復(fù)合物1（Polycomb repressive complex 1，PRC1）通過催化組蛋白H2A在K119位點(diǎn)的單泛素化（H2AK119ub），調(diào)控染色質(zhì)結(jié)構(gòu)并影響基因轉(zhuǎn)錄，與癌癥等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。PRC1.1是一種非典型的PRC1復(fù)合物，由RING1B/PCGF1核心二聚體（具有E3泛素連接酶活性）以及KDM2B和BCOR等附屬亞基組成。其中，KDM2B能夠?qū)RC1.1招募至CpG島，而BCOR與PCGF1的相互作用在這一招募過程中起著關(guān)鍵作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)PRC1.1功能的增強(qiáng)與衰老小鼠的成骨缺陷有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KDM2B的失活顯著促進(jìn)骨重塑。這一效應(yīng)源于KDM2B的失活下調(diào)了PRC1.1催化的H2AK19ub1修飾水平，從而激活了Wnt/β-catenin信號通路。隨后，研究人員利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)，成功發(fā)現(xiàn)了小分子化合物iBP （inhibitor of BCOR and PCGF1）能有效抑制BCOR和PCGF1的相互作用，從而抑制PRC1.1的組裝和活性。并且，化合物iBP可以促進(jìn)小鼠骨形成，為骨退化相關(guān)疾病提供了一種有前景的表觀遺傳治療方法。

天津醫(yī)科大學(xué)博士研究生邢良玉、廣州健康院徐進(jìn)新研究員、天津醫(yī)科大學(xué)博士研究生宮美晗和劉耘之為論文的共同第一作者。天津醫(yī)科大學(xué)吳旭東教授、劉大勇教授、廣州健康院劉勁松研究員和天津醫(yī)科大學(xué)馮世慶教授為本文的共同通訊作者。該研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和廣州健康院自主部署項(xiàng)目等資助。

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圖 靶向抑制PRC1.1促進(jìn)骨形成