4月9日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國團隊與廣州醫(yī)科大學(xué)應(yīng)仲富團隊在Nature Metabolism期刊上發(fā)表了一篇題為The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming的文章。揭示了線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（Mitochondrial unfolded protein response, UPR^mt）在多能干細(xì)胞命運中通過c-Jun調(diào)控組蛋白乙?；M而影響間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）的新模式（mitochondrial UPR-modulated MET，mtMET)。這一模式的英文縮寫MET是“遇見”的過去式，因此將這一新模式稱為“線粒體遇見”。該研究進一步擴展了線粒體反向調(diào)控細(xì)胞核并調(diào)控細(xì)胞命運的研究領(lǐng)域。此外，團隊證明 UPR^mt通過增強上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT)促進腫瘤遷移和侵襲，揭示了腫瘤治療的潛在新靶點。

UPR^mt是一條重要的線粒體到核的反向調(diào)控途徑，線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)失衡、活性氧(ROS)升高、線粒體和核基因表達不平衡或者線粒體功能障礙都會激活UPR^mt，其激活可以啟動由細(xì)胞核編碼的線粒體熱休克蛋白和蛋白酶等基因群轉(zhuǎn)錄活化程序，促進線粒體功能在應(yīng)激反應(yīng)中的維持。在線蟲中UPR^mt會延長壽命，然而在哺乳動物細(xì)胞中UPR^mt在干細(xì)胞命運決定和發(fā)育中的作用，在很大程度上仍未得到探索。

團隊首先全面的檢測多能性的不同狀態(tài)：獲得、退出，以及二細(xì)胞期-著床前-著床后的狀態(tài)轉(zhuǎn)換中UPR^mt的變化規(guī)律。結(jié)果表明，多能性獲得、退出時，?UPR^mt具有顯著的變化。其中，UPR^mt在多能性獲得早期階段短暫激活，隨后逐漸減弱。同時發(fā)現(xiàn)c-Myc是UPR^mt激活的關(guān)鍵因子。c-Myc的過表達能夠顯著增加UPR^mt的標(biāo)志物Hsp60的表達，而其他轉(zhuǎn)錄因子（Sox2、Klf4和Oct4）則沒有類似效果。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在多能性的獲得中UPR^mt的激活抑制了MET過程。團隊同時也檢測了哺乳動物早期分化和腫瘤中，UPR^mt同樣發(fā)揮了調(diào)控MET的作用。UPR^mt的激活可以增強癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力。

在機制方面，團隊通過篩選獲得UPR^mt反向調(diào)控通路中的全新關(guān)鍵因子c-Jun。c-Jun是一個原癌基因，會抑制多能性的獲得，而UPR^mt的激活會促進c-Jun的表達。c-Jun通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控，上調(diào)乙酰輔酶A代謝酶的表達，從而降低乙酰輔酶A的水平。由于乙酰輔酶A與組蛋白乙?；芮邢嚓P(guān)，研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)UPR^mt的激活會減少組蛋白的乙?；貏e是H3K9乙?；?/span>H3K9Ac）的水平。團隊繼續(xù)發(fā)現(xiàn)UPR^mt的激活會減少H3K9Ac與上皮樣相關(guān)基因（E-cadherin和Epcam等基因）啟動子區(qū)域的結(jié)合，這種H3K9Ac水平的降低使得H3K9Ac與上皮樣相關(guān)基因的結(jié)合減少并抑制上皮樣相關(guān)基因的表達，抑制MET。通過補充乙酰輔酶A的前體物質(zhì)（如乙酸、檸檬酸和丙酮酸），可以恢復(fù)H3K9Ac的水平，并恢復(fù)MET相關(guān)基因的表達水平。

綜上，這項研究首次揭示了在多能干細(xì)胞命運調(diào)控中UPR^mt通過c-Jun降低乙酰輔酶A水平，減少組蛋白乙酰化，進而抑制MET的新通路。這種線粒體調(diào)控MET的模式也存在于早期分化和腫瘤領(lǐng)域，是具有廣泛性的生物作用模式。

“千錘百煉志如鋼，萬難不移意未央”，當(dāng)線粒體面臨“壓力山大”時，她會悄悄告訴細(xì)胞核，細(xì)胞核會發(fā)出指令改變細(xì)胞的“顏值”：能屈能伸的細(xì)胞從彼此之間緊密附著的上皮細(xì)胞“靜若處子”，變?yōu)?/span>表現(xiàn)出更多的遷移和侵襲能力的間充質(zhì)細(xì)胞“動若脫兔”。而這一細(xì)胞變身，聯(lián)系了UPR^mt、干細(xì)胞這兩大長壽因素，正是“管卻細(xì)胞變身事，自信人生雙甲長”。

本研究是中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廣州醫(yī)科大學(xué)、中國科學(xué)院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新中心、香港中文大學(xué)、山東農(nóng)業(yè)大學(xué)、香港大學(xué)、西湖大學(xué)等多個研究組合作完成。本研究獲國家重點研發(fā)項目、中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。

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圖1?線粒體未折疊蛋白反應(yīng)通過調(diào)控間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化阻礙細(xì)胞多能性獲得