近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院張?zhí)煊钫n題組在ACS Infectious Disease期刊發(fā)表了題為“Indole propionic acid disturbs the normal function of tryptophanyl-tRNA synthetase?in Mycobacterium tuberculosis”的研究成果，該研究揭示了腸道菌群代謝產(chǎn)物吲哚丙酸（IPA）可以通過干擾結(jié)核分枝桿菌（簡稱結(jié)核菌）色氨酰-tRNA合成酶（TrpRS）的正常功能來發(fā)揮其對分枝桿菌的抑制作用。

結(jié)核病是由結(jié)核菌感染所引發(fā)的傳染性疾病。除新型冠狀病毒肺炎外，結(jié)核病是目前世界上單一病原體導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的疾病，是全球重大公共衛(wèi)生問題之一。IPA是由腸道菌群產(chǎn)生的一種代謝產(chǎn)物，是色氨酸的脫氨產(chǎn)物，在體外和體內(nèi)對結(jié)核菌具有活性（Negatu,D. A.,et al.,Antimicrob Agents Chemother,2018）。先前Thomas Dick課題組證實IPA可以通過模擬色氨酸作為鄰氨基苯甲酸合成酶的變構(gòu)抑制劑，通過阻斷結(jié)核菌中色氨酸的合成來發(fā)揮其抗菌作用（Negatu,D. A.,et al.,mBIO,2019）。

在本研究中，研究人員揭示了IPA對結(jié)核菌的新作用機制：IPA可以與結(jié)核菌TrpRS結(jié)合并干擾其催化活性來發(fā)揮其抑菌作用。TrpRS在細菌中催化兩步反應(yīng)：第一步通過水解ATP激活色氨酸形成色氨酰-AMP，第二步將活化的Trp轉(zhuǎn)移到tRNATrp產(chǎn)生Trp-tRNATrp。具體而言，研究團隊通過前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)使用IPA和結(jié)核菌TrpRS抑制劑吲哚霉素篩選的耐藥突變結(jié)核菌中都具有相同的基因突變，這引起了研究人員的注意，從而提出IPA作為色氨酸的結(jié)構(gòu)類似物能夠占據(jù)TrpRS的色氨酸口袋發(fā)揮其抑菌作用的假說。

在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)IPA可以對接到結(jié)核菌TrpRS的色氨酸結(jié)合口袋，并通過等溫滴定量熱法進一步證實了這一點。在基因水平，野生型trpS在結(jié)核菌中過表達使IPA對結(jié)核菌的最小抑制濃度升高了32倍，而在恥垢分枝桿菌中敲低trpS使其對IPA更加敏感。另外，在培養(yǎng)基中添加色氨酸可消除IPA對結(jié)核菌的抑制作用。最后，通過生化反應(yīng)證明TrpRS在缺乏色氨酸作為底物的反應(yīng)中仍能催化IPA和ATP轉(zhuǎn)化為焦磷酸，但相較于TrpRS生理底物色氨酸，IPA與TrpRS的結(jié)合能力較弱，被催化的反應(yīng)速率較慢，最終表現(xiàn)出IPA對TrpRS正常催化功能的抑制和干擾。而IPA對TrpRS的干擾會阻礙結(jié)核菌中蛋白質(zhì)的合成，最終表現(xiàn)為IPA對結(jié)核菌生長的抑制。

綜上，該研究揭示了IPA對結(jié)核菌的新作用機制，即IPA可以與TrpRS結(jié)合并干擾其催化活性從而發(fā)揮其抑菌作用。這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了對藥物如何對抗結(jié)核菌的理解，還為抗結(jié)核藥物的設(shè)計和優(yōu)化開辟了新的可能性。

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院碩士生韓星麗為該論文的第一作者，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院張?zhí)煊钛芯繂T和H.M. Adnan Hameed助理研究員為該論文的通訊作者。該研究得到了中國工程院院士鐘南山、中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院熊曉犁研究員的支持，獲國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金等項目的資助。

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腸道菌群代謝產(chǎn)物吲哚丙酸抑制結(jié)核分枝桿菌的新機制