近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院鄭輝團隊在Cell Death and Disease期刊發(fā)表了題為“Nuclear localization of TET2 requires β-catenin activation and correlates with favourable prognosis in colorectal cancer”的研究成果，揭示了β-catenin的激活促進TET2核轉位并與腸癌的良好預后密切相關。

　　DNA去甲基化酶TET2在調控DNA甲基化狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。在血液腫瘤中，TET2具有高頻的基因突變，導致其活性丟失，但在腸癌等實體腫瘤中，TET2的失活形式和機制還不清楚。

　　該研究首先揭示了TET2在腸癌中的活性異常，主要表現(xiàn)為核定位丟失和DNA去甲基化活性下降，在組織切片染色分析中發(fā)現(xiàn)TET2核定位與病人良好預后密切相關。進一步研究發(fā)現(xiàn)，WNT通路關鍵蛋白β-catenin是TET2的關鍵結合蛋白，β-catenin激活促進TET2入核并發(fā)揮DNA去甲基化作用。由于多項研究表明，維生素C具有促進TET2活性的作用，該研究通過體內外實驗還發(fā)現(xiàn)，將β-catenin激活劑和維生素C聯(lián)用可以在較低的維生素C濃度下實現(xiàn)腫瘤生長的顯著抑制，這一現(xiàn)象在TET2敲除后消失。

　　該研究揭示了在實體瘤中，TET2的失活形式主要表現(xiàn)為核定位丟失，與血液腫瘤的高頻突變具有顯著差異。這一研究不僅豐富了TET2的活性調控機制，也為腸癌治療提供新的靶點。此外，本研究展示的以β-catenin激活劑和維生素C 聯(lián)用的抗腫瘤用藥方案具有潛在的臨床應用價值。

　　廣州健康院李長朋、何靜彩、孟斐以及王付卉為論文的共同第一作者。廣州健康院鄭輝研究員、中山大學附屬腫瘤醫(yī)院買世娟教授為共同通訊作者。該研究成果得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金等項目的資助。

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β-catenin介導TET2核轉位抑制腸癌進展機制示意圖