近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院吳東海團隊、許永團隊與澳大利亞聯(lián)邦科學與工業(yè)研究組織Craig L. Francis團隊共同在European Journal of Medicinal Chemistry期刊上發(fā)表了題為“1-Benzyloxy-5-phenyltetrazole derivatives highly active against androgen receptor-dependent prostate cancer cells”的研究論文。研究發(fā)現一類1-芐氧基-5-苯基四氮唑衍生物可以有效降低雄激素受體及其變異體AR-V7的表達，抑制去勢抵抗性前列腺癌細胞和異種移植的去勢抵抗性前列腺癌小鼠腫瘤的生長。

　　前列腺癌是嚴重威脅全球男性健康的第二大癌癥。前列腺癌患者在治療過程中會出現耐藥現象，形成去勢抵抗性前列腺癌，這為臨床的治療增加了難度。前列腺癌細胞的存活和生長依賴雄激素-雄激素受體信號（androgen-androgen receptor，AR）的持續(xù)激活。在去勢抵抗性前列腺中更是出現了雄激素受體突變、雄激素受體剪切變異體（AR-V7）激活、雄激素受體轉錄增多和雄激素受體共調節(jié)因子表達增加等問題，這也是前列腺癌產生耐藥的原因。迄今為止，靶向雄激素-雄激素受體信號通路是去勢抵抗性前列腺癌最主要的治療方式。因此，基于雄激素-雄激素受體信號通路進行藥物開發(fā)具有重要臨床意義。

　　在本課題中，研究人員利用前列腺癌細胞系22Rv1（雄激素依賴性生長，高表達AR和AR-V7）和PC3（雄激素非依賴性生長）篩選了澳大利亞CSIRO 的25000個小分子化合物，并獲得了具有1-芐氧基-5-苯基四氮唑類母核結構的苗頭化合物。結構改造和優(yōu)化后，研究人員對一系列1-芐氧基-5-苯基四氮唑衍生物和類似物進行了生物活性評估。結果表明，活性最好的化合物在22Rv1細胞上的IC50<50nM。先導化合物既可以下調雄激素受體和其變異體AR-V7的蛋白表達，又能調控雄激素受體信號通路相關基因的表達。先導化合物可以有效抑制22Rv1異種移植的去勢抵抗性前列腺癌小鼠腫瘤生長，抑瘤率約為53%。該研究為臨床治療前列腺癌藥物的開發(fā)提供了潛在的候選化合物。相關研究成果在2022年2月25日申請1項專利（202210177099.7）。

　　中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院吳東海課題組博士后趙世亭為論文第一作者；澳大利亞聯(lián)邦科學與工業(yè)研究組織Craig L. Francis教授、中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永研究員、吳東海研究員為共同通訊作者。該研究得到了CSIRO-CAS國際合作項目、廣州國際合作項目、中國國家重點研發(fā)計劃和中國科學院重點國際合作項目等的資助。

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圖注：先導化合物Compound 1的結構（左上）；先導化合物Compound 1抑制22Rv1細胞AR和AR-V7的蛋白表達（右上）；先導化合物Compound 1抑制22Rv1異種移植的去勢抵抗性前列腺癌小鼠腫瘤生長（下）