中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉勁松課題組近日解析了Nurr1多結(jié)構(gòu)域結(jié)合DNA的結(jié)構(gòu)，是核受體領(lǐng)域第一個(gè)單體多結(jié)構(gòu)域晶體結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步利用整合結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法研究了Nurr1受DNA和配體RXRα調(diào)控的分子機(jī)制。相關(guān)研究成果以Integrative analysis reveals structural basis for transcription activation of Nurr1 and Nurr1-RXRα heterodimer為題發(fā)表在PNAS上。

　　核受體Nurr1 表達(dá)于發(fā)育和成熟的多巴胺神經(jīng)元，可調(diào)節(jié)參與多巴胺合成和轉(zhuǎn)運(yùn)等相關(guān)的關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄，被認(rèn)為在中腦多巴胺神經(jīng)元的發(fā)育、分化、維持和存活中發(fā)揮重要作用，另有研究顯示在中腦多巴胺神經(jīng)元中，Nurr1可與核受體RXRα形成異源二聚體，利用RXRα激動(dòng)劑激活Nurr1/RXRα異二聚體被認(rèn)為是帕金森病治療的潛在策略。但RXRα調(diào)節(jié)Nurr1活性的分子機(jī)制尚未明確，嚴(yán)重限制了Nurr1/RXRα異二聚體激動(dòng)劑的進(jìn)一步優(yōu)化和開發(fā)。   

　　本研究首先解析了Nurr1結(jié)合DNA的單體結(jié)構(gòu)，當(dāng)Nurr1以單體形式結(jié)合到DNA上時(shí)，它可以通過(guò)自身的構(gòu)象變化調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性；同時(shí)，Nurr1可以與RXRα形成二聚體，當(dāng)無(wú)RXRα配體存在時(shí)，二聚體的轉(zhuǎn)錄活性是由DNA序列特異性帶來(lái)的Nurr1的構(gòu)象變化所調(diào)控；而當(dāng)RXRα配體存在時(shí)，RXRα配體對(duì)二聚體蛋白的構(gòu)象的影響則決定了二聚體的轉(zhuǎn)錄活性。這些發(fā)現(xiàn)在分子水平上闡述了Nurr1與Nurr1-RXRα復(fù)雜多維的轉(zhuǎn)錄機(jī)制，為以Nurr1和Nurr1-RXRα為靶點(diǎn)的相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。

　　廣州健康院博士生趙默晗、助理研究員王娜、碩士生郭要廷為該文的共同第一作者，劉勁松研究員、許婷婷副研究員為通訊作者，該研究得到了國(guó)家蛋白質(zhì)中心彭超博士團(tuán)隊(duì)、上海同步輻射光源的大力支持。本研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院維修改造項(xiàng)目、中科院青促會(huì)、廣東省生物醫(yī)藥計(jì)算重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、國(guó)家基礎(chǔ)科學(xué)數(shù)據(jù)中心等項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。

Nurr1單體晶體結(jié)構(gòu)（左）和Nurr1-RXRα別構(gòu)調(diào)控的模型（右）

左圖兩種顏色代表晶體里發(fā)現(xiàn)的兩種構(gòu)象，右圖圖A為Nurr1-RXRα結(jié)合DNA的模型。

圖B中在Nurr1-RXRα沒(méi)有RXRα激動(dòng)劑時(shí)，Nurr1的活性主要靠DNA調(diào)控，當(dāng)RXRα結(jié)合激動(dòng)劑時(shí)引起的系列構(gòu)象變構(gòu)可以傳遞轉(zhuǎn)錄信號(hào)

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