近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強(qiáng)/羅爽課題組利用平行動(dòng)力學(xué)拆分的策略，通過鈀催化的對(duì)映體選擇性環(huán)酰亞胺化反應(yīng)，“一鍋法”合成了兩種不同骨架類型的含有季碳手性中心的雜環(huán)化合物。相關(guān)研究成果以“Parallel Kinetic Resolution through Palladium-Catalyzed Enantioselective Cycloimidoylation: En Route to Divergent N-Heterocycles Bearing a Quaternary Stereogenic Center”為題發(fā)表在ACS Catal.上。

　　獲得手性化合物的單一對(duì)映異構(gòu)體最常見的途徑是對(duì)非手性底物的不對(duì)稱催化轉(zhuǎn)化，對(duì)映選擇性地產(chǎn)生手性因素。另一種主要途徑是把已經(jīng)含有手性因素的外消旋體混合物轉(zhuǎn)化為單一的對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物。這一途徑可以通過以下三種策略實(shí)現(xiàn)：動(dòng)力學(xué)拆分（KR）；動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分（DKR）；和平行動(dòng)力學(xué)拆分（PKR）。KR是利用兩種對(duì)映異構(gòu)體底物在同一個(gè)不對(duì)稱催化條件下轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的速率不同(k1 >> k2 或 k2 >> k1)，最理想的情況是50%的一種構(gòu)型的底物完全轉(zhuǎn)化為單一構(gòu)型的產(chǎn)物，而50%的另一種構(gòu)型的底物完全不反應(yīng)且能被回收。事實(shí)上隨著反應(yīng)的進(jìn)行，“劣勢(shì)”構(gòu)型反應(yīng)底物的相對(duì)濃度不斷增加，它也會(huì)參與反應(yīng)，導(dǎo)致“有害”構(gòu)型的產(chǎn)物生成，從而降低產(chǎn)物的對(duì)映選擇性。而DKR策略有效克服了KR的缺點(diǎn)，即不斷富集的“劣勢(shì)”構(gòu)型反應(yīng)底物可以不斷地發(fā)生消旋化，部分轉(zhuǎn)化為“優(yōu)勢(shì)”底物，進(jìn)而不斷地生成目標(biāo)構(gòu)型的產(chǎn)物。理想情況下，外消旋體底物可以通過DKR可以100%轉(zhuǎn)化為單一構(gòu)型的產(chǎn)物，但是前提是兩種構(gòu)型的底物在反應(yīng)條件下可以快速互變(k1 >> k2 且 k3 >> k2)。為了克服KR和DKR的固有限制, Vedejs和Chen于1997年引入了另一種叫做平行動(dòng)力學(xué)拆分(PKR）的策略，即兩種對(duì)映體底物分別沿兩條不同的反應(yīng)路徑，以相同或接近的速率轉(zhuǎn)化 (k1≈k3且k1 >> k4 且 k3>> k2)，得到單一對(duì)映異構(gòu)體的兩種產(chǎn)物。在一種不對(duì)稱反應(yīng)條件下，既要實(shí)現(xiàn)化學(xué)選擇性又要實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性調(diào)控，即兩種底物兩種產(chǎn)物四條反應(yīng)路線的調(diào)控是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。PKR策略的另一個(gè)挑戰(zhàn)是，所得到的兩種產(chǎn)物一般結(jié)構(gòu)類似，從而造成產(chǎn)物分離非常困難，因此實(shí)用性好的PKR反應(yīng)并不多見（圖1）。

　　盡管已經(jīng)有一些成功的PKR的例子，但是產(chǎn)物結(jié)構(gòu)不同并可以通過柱層析分離的報(bào)道并不多見。2003年，F(xiàn)u報(bào)道了一種新的銠催化的C-H活化炔鏈上的醛，然后與炔進(jìn)環(huán)化，以良好產(chǎn)率和對(duì)映選擇性合成了底物范圍有限的環(huán)丁烷酮和環(huán)戊烯酮。Tanaka等人使用類似的底物和異氰酸酯發(fā)生分子間[4+2]環(huán)加成，得到了庚酰胺和環(huán)戊烯酮的對(duì)映選擇性衍生物。2017年，Cramer通過PKR反應(yīng)合成兩種獨(dú)特的氮雜環(huán)骨架，3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷和含季立體生成中心的1H-異吲哚。但是，在這些反應(yīng)中，底物的適用范圍比較窄。此外，含有季碳立體中心的雜環(huán)廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和農(nóng)藥中，然而，對(duì)它們的對(duì)映選擇性合成是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)（圖2）。

　　朱強(qiáng)/羅爽課題組在前期工作的基礎(chǔ)上開發(fā)了第一例鈀催化對(duì)映選擇性C(sp2)-H酰亞胺化的平行動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)。研究以外消旋的異腈為起始原料，同時(shí)生成具有季碳立體中心的二氫異喹啉和1H異吲哚。該反應(yīng)可以耐受多種類型的底物，可在溫和條件下順利進(jìn)行反應(yīng)。由這種PKR的策略構(gòu)建的五元環(huán)和六元環(huán)兩種產(chǎn)物可以很容易地通過柱色譜分離，這使得該平行動(dòng)力學(xué)拆分變得非常實(shí)用。作者還進(jìn)行了DFT計(jì)算，以探索反應(yīng)機(jī)理和對(duì)映選擇性的來源（圖3）。

　　該論文的第一作者是博士研究生王希龍，通訊作者是朱強(qiáng)研究員、羅爽副研究員。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。

圖1. 動(dòng)力學(xué)拆分、動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分和平行動(dòng)力學(xué)拆分

圖2. 對(duì)映體選擇性PKR構(gòu)建不同環(huán)的骨架

圖3. 鈀催化的對(duì)映選擇性C(sp²)-H酰亞胺化能量分布圖 (簡化版)

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