CAR-T細胞在治療血液腫瘤方面取得重大突破，但是對實體腫瘤的療效卻不佳，實體腫瘤的異質(zhì)性是阻止CAR-T細胞治療實體瘤的一大障礙，為減少CAR-T療法中因腫瘤異質(zhì)性導致的免疫逃逸和腫瘤復發(fā)，亟需改進和優(yōu)化CAR分子對不同抗原的廣譜識別功能。NKG2D是CD8陽性T細胞中表達的一種可識別多種配體的受體，DNAX激活蛋白10（DAP10）同NKG2D受體互作向T細胞傳遞信號。研究團隊猜想可以利用這一受體的特性增強CAR-T細胞對異質(zhì)性腫瘤的細胞毒性作用

　　首先，研究團隊設計了一種串聯(lián)DAP10的嵌合分子，實驗表明該嵌合分子可利用T細胞上的天然NKG2D受體靶向表達NKG2D配體的腫瘤細胞；之后將其與抗GPC3單鏈可變片段（scFv）串聯(lián)，構(gòu)建雙靶點嵌合抗原體系，發(fā)現(xiàn)表達串聯(lián)GPC3-DAP10嵌合受體的T細胞表現(xiàn)出雙抗原靶向作用，在體內(nèi)外可明顯抑制異質(zhì)性腫瘤細胞生長。

　　以上結(jié)果說明，使用全長DAP10分子替代傳統(tǒng)CAR分子內(nèi)部的跨膜序列，可以讓CD8陽性T細胞內(nèi)源表達的NKG2D受體參與腫瘤的識別與殺傷。因為NKG2D受體是一個具有多抗原識別能力的受體，所以該設計思路顯著增加了傳統(tǒng)CAR-T細胞對腫瘤細胞的廣譜識別能力，減小了在CAR-T治療中腫瘤免疫逃逸的可能性。因此，本研究中構(gòu)建的雙靶點CAR-T細胞具有提升CAR-T細胞抗異質(zhì)性腫瘤細胞活性的能力，為臨床免疫細胞治療實體腫瘤提供新策略。

　　雙靶點CAR-T細胞殺傷異質(zhì)性腫瘤細胞的示意圖

　　該研究工作主要由廣州健康院博士生李尚霖和暨南大學博士后趙若聰為共同完成，廣州健康院李鵬研究員和暨南大學李揚秋教授為該論文的共同通訊作者。該研究成果得到了國家自然科學基金，國家重點研發(fā)計劃，廣東基礎(chǔ)與運用基礎(chǔ)研究基金和廣東省新藥創(chuàng)制項目的支持。

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