近期，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永團隊報道了一類具有N-乙酰吲哚啉結構的新穎TRIM24溴結構域抑制劑，為開發(fā)治療前列腺癌的藥物提供了一種新型先導化合物。相關成果近日以Discovery, optimization and evaluation of 1-(indolin-1-yl)ethan-1-ones as novel selective TRIM24/BRPF1 bromodomain inhibitors為題發(fā)表在藥物化學期刊European Journal of Medicinal Chemistry上。 

　　前列腺癌是全球男性中第二常見的惡性腫瘤，預計未來十年的發(fā)病率將超過肺癌。據(jù)估計，全球每年新增確診病例約130萬，中國約12萬。在臨床上，初期的治療采用雄激素剝奪療法（ADT），但絕大多數(shù)患者最終會發(fā)展為致命性的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。晚期前列腺癌的5年生存率不足30%。由于雄激素受體（AR）的多種突變體的出現(xiàn)，病人對現(xiàn)有藥物都出現(xiàn)了不同程度的耐藥，導致最后無藥可用。因此，開發(fā)新靶標、新藥物用于治療前列腺癌迫在眉睫。 

　　含三聯(lián)基序蛋白24（Tripartite Motif-Containing Protein 24，TRIM24）也稱為轉錄調控因子1α（Transcriptional Intermediary Factor 1α，TIF1α），參與AR等多種核受體轉錄調控。TRIM24蛋白表達水平與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關，是治療前列腺癌的潛在靶點。目前，針對TRIM24溴結構域的抑制劑研究較少，尚無進入臨床研究的藥物。因此，開發(fā)結構新穎的TRIM24抑制劑是十分必要的。 

　　本研究結合虛擬篩選和基于結構的藥物優(yōu)化策略，合成獲得了結構新穎的先導化合物Y08624（20l）。化合物Y08624對TRIM24溴結構域表現(xiàn)出較強的抑制活性（IC₅₀ = 0.98 μM）和良好的選擇性?；衔?/span>Y08624可有效抑制多種AR陽性前列腺癌細胞的增殖，并抑制AR和AR調節(jié)的下游基因的表達。在22Rv1異種移植前列腺癌小鼠模型中，化合物Y08624可有效抑制腫瘤生長（TGI = 53%）。該研究為針對TRIM24溴結構域的功能研究提供了優(yōu)秀的小分子探針，同時也為治療前列腺癌的藥物開發(fā)提供了新的先導化合物。 

　　本研究通訊作者是許永研究員和向秋萍副研究員，其課題組向秋萍副研究員和羅國龍博士是本論文的共同第一作者。該項目得到了國家重點研發(fā)計劃、中國科學院科技服務網(wǎng)絡計劃（STS計劃）區(qū)域重點項目、廣東省基礎與應用基礎研究基金和中國科學院特別研究助理項目的支持。 

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114311

　　靶向TRIM24溴結構域的抗前列腺癌藥物研究