急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia，AML）是造血系統(tǒng)的髓系原始祖細(xì)胞惡性增殖性疾病。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2022年美國(guó)急性髓系白血病的發(fā)病病例約20050例，死亡病例約11540例。盡管AML的發(fā)病機(jī)制研究和臨床前研究取得了顯著進(jìn)展，但AML患者的5年生存率仍然很差（< 40%）。因此，臨床上急需開展基于新靶點(diǎn)、新機(jī)制的抗AML藥物研究。 

　　近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的許永團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一系列高結(jié)合活性和高選擇性的BET BD2抑制劑，可作為抗AML的候選藥物，相關(guān)成果近日以“Structure-Based Discovery and Optimization of Furo[3,2-c]pyridin-4(5H)-one Derivatives as Potent and Second Bromodomain (BD2)-Selective Bromo and Extra Terminal Domain (BET) Inhibitors”為題發(fā)表在美國(guó)化學(xué)會(huì)Journal of Medicinal Chemistry上。 

　　BET（Bromodomain and Extra-Terminal Domain）家族成員包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，每個(gè)家族成員都具有兩個(gè)N端串聯(lián)的溴結(jié)構(gòu)域（BD1和BD2）。BET蛋白作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控的閱讀器，與癌癥、炎癥等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。第一代BET抑制劑（Pan BET）對(duì)BD1和BD2溴結(jié)構(gòu)域不具備選擇性，導(dǎo)致了在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐等毒副作用。提高BET抑制劑在BET家族內(nèi)的靶點(diǎn)選擇性，是減少潛在毒副作用的有效方式之一。 

　　本研究采用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)策略，結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究進(jìn)行了深入的構(gòu)效關(guān)系討論，最終獲得了成藥性良好的化合物XY153（8l）。XY153對(duì)BRD4 BD2表現(xiàn)出強(qiáng)結(jié)合活性，IC₅₀達(dá)到0.79 nM，BD2選擇性倍數(shù)為354倍。此外，XY153還表現(xiàn)出6倍的BRD4 BD2亞型選擇性。XY153在高效抑制多種急性髓系白血病細(xì)胞系增殖的同時(shí)，對(duì)人正常肺成纖維細(xì)胞系表現(xiàn)出較好的安全性。此外，XY153在體外大鼠肝微粒體中表現(xiàn)出較好代謝穩(wěn)定性。本研究為開發(fā)針對(duì)急性髓性白血病的藥物提供了一個(gè)新的候選分子。 

　　許永團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于BET小分子抑制劑研究，并取得了系統(tǒng)性成果（J. Med. Chem. 2016, 59, 1565-1579；J. Med. Chem. 2018, 61, 3037-3058；Eur. J. Med. Chem. 2018, 152, 542-559；ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 262-267；Acta Pharmacol. Sin. 2021, 42, 2120-2131）。本研究通訊作者是許永研究員，其課題組博士生李俊驊和助理研究員張成是本論文的共同第一作者。該項(xiàng)目得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院STS項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室自主項(xiàng)目和廣東省科技廳項(xiàng)目的支持。 

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靶向BET BD2溴結(jié)構(gòu)域的抗白血病藥物研究