前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性常見的惡性腫瘤。在2020年全球男性新發(fā)癌癥中，前列腺癌屬于第二高發(fā)的惡性腫瘤。前列腺癌占全球男性癌癥死亡總數(shù)的 6.8%，其致死率在男性癌癥中排名第五。這些數(shù)據(jù)表明，前列腺癌已經(jīng)嚴重影響男性的身體健康。前列腺癌是一種激素依賴性疾病，雄激素受體（Androgen receptor，AR）的過度激活可驅動前列腺癌的發(fā)生以及腫瘤的生長。當前用于治療前列腺癌的藥物大部分是靶向雄激素受體（Androgen receptor，AR），比如目前市場上比較熱門的藥物恩雜魯胺（Enzalutamide）和阿帕魯胺（Apalutamide）等。但是這些藥物最終都不可避免地出現(xiàn)臨床耐藥問題。藥物產(chǎn)生耐藥的重要機制包括AR基因擴增、突變和剪切體（AR-V7）表達等。尋找新靶點、新機制，以克服異常AR信號，進而解決前列腺癌耐藥問題一直是國內外研究的熱點和難點。 

　　近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永課題組在國際藥物化學期刊J. Med. Chem.上發(fā)表題為 “Discovery and Characterization of Benzimidazole Derivative XY123 as a Potent, Selective, and Orally available RORγ Inverse Agonist”的論文。該論文針對前列腺癌治療新靶標RORγ，設計合成新型小分子抑制劑，最終獲得了可用于前列腺癌臨床耐藥治療的候選藥物XY123。 

　　維甲酸受體相關孤兒受體γ（Retinoic acid receptor-related orphan receptor γ，RORγ）是配體依賴性轉錄因子，主要通過調控相關基因的表達在生長發(fā)育、免疫和代謝等生命過程中發(fā)揮關鍵作用。許永團隊長期在核受體RORγ功能和小分子抑制劑方面開展研究，并取得了系列重要進展，發(fā)展了多類RORγ小分子抑制劑（Eur J Med Chem 2014, 78, 431-441；Acta Pharmacol Sin 2016, 37, 1516-1524；Eur J Med Chem 2016, 116, 13-26；J Med Chem 2019, 62, 4716-4730）。另外，課題組在前期研究中首次確證了（Nature Medicine，2016，22，488-496）核受體RORγ是前列腺癌及其耐藥治療的新靶標。研究發(fā)現(xiàn)核受體RORγ作為關鍵驅動因子，在AR表達、轉錄、激活等過程發(fā)揮重要作用。靶向RORγ可有效影響AR表達及其下游信號通路，為治療前列腺癌臨床耐藥提供了新的治療策略。 

　　近期，該團隊通過虛擬篩選、基于結構的藥物設計和構效關系研究，獲得了一系列苯并咪唑類RORγ小分子抑制劑，這些化合物對RORγ表現(xiàn)出顯著的抑制活性。代表性化合物XY123可有效抑制RORγ的轉錄活性（IC₅₀ = 64 nM)，增強RORγ-LBD的熱穩(wěn)定性（ΔT_m = 10.5 °C）。同時，XY123具有優(yōu)越的選擇性、良好的代謝穩(wěn)定性和藥代動力學特性（t_1/2 = 4.98 h，F = 32%）。另外，XY123也開展了前列腺癌活性評價及克服耐藥機制研究。結果顯示，XY123可以抑制多種前列腺癌細胞的增殖與克隆形成，同時可有效抑制前列腺癌細胞中AR調控的下游基因的表達。XY123還可有效抑制前列腺癌細胞中AR全長和AR突變體的表達。在22Rv1異種移植的前列腺癌小鼠模型中，通過口服給藥XY123可實現(xiàn)腫瘤的長期完全消退。XY123可作為一個有前景的先導化合物用于前列腺癌及其臨床耐藥藥物的開發(fā)。 

　　論文的第一作者為許永課題組博士后吳錫山、博士生沈慧和博士后張巖，許永為通訊作者。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、中國科學院國際合作重點項目、中國科學院STS項目和國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”等的支持。

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　　廣州健康院許永合作團隊在基于新靶標RORγ的抗前列腺癌藥物研究中獲新進展