北京時間9月8日晚，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳捷凱課題組在Cell Reports雜志在線發(fā)表了題為“YTHDF2/3 are required for somatic reprogramming through different RNA deadenylation pathways”的文章。該研究揭示了在體細胞重編程過程中，識別RNA m6A甲基化修飾的reader蛋白YTHDF2和YTHDF3通過不同的RNA降解途徑協(xié)同調(diào)控體細胞中相關基因的降解，促進間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換（MET，mesenchymal-epithelial transition），從而利于重編程的順利進行。

　　m6A（N6-甲基腺嘌呤）是真核生物mRNA轉(zhuǎn)錄后修飾中最常見、最豐富的化學修飾之一，該修飾由甲基轉(zhuǎn)移酶復合體（METTL3、METTL14和WTAP等）、去甲基化酶（FTO和ALKBH5）和結(jié)合蛋白（YTHDF1/2/3、YTHDC1/2等）共同調(diào)控，參與到干細胞命運決定、胚胎發(fā)育等重要生理過程1,2。早期的研究表明m6A在干細胞多能性的維持與分化、體細胞重編程中具有重要的作用，但在不同條件下的研究結(jié)論有所差別3-6。這些差別可能是由于細胞命運變化過程中涉及的因素較多，同時m6A具有多個功能通路且作用于RNA穩(wěn)定性這種全局層面所導致的。而針對m6A甲基化酶METTL3進行研究會影響到全轉(zhuǎn)錄組上的m6A水平，對不同m6A介導的通路都產(chǎn)生干擾。

　　因此，為了更清晰地研究m6A在體細胞重編程中的作用，該研究主要關注功能相對單一的m6A結(jié)合蛋白YTHDF蛋白家族。研究結(jié)果表明，在體細胞重編程過程中敲降Ythdf2或Ythdf3都會抑制重編程，并且這種抑制作用是m6A依賴性的，而敲降Ythdf1則對重編程的效率基本上沒有影響。進一步研究發(fā)現(xiàn)，YTHDF2通過招募CCR4-NOT脫腺苷化復合體調(diào)控體細胞重編程；而YTHDF3與PAN3具有相互作用，招募PAN2-PAN3復合體對mRNA進行脫腺苷化。在重編程過程中，YTHDF2-CCR4-NOT和YTHDF3-PAN2-PAN3這兩條不同的mRNA降解途徑協(xié)同促進體細胞相關基因mRNA的快速清除，有利于基因表達網(wǎng)絡類型從體細胞向多能性干細胞轉(zhuǎn)變。當其中任一途徑受損，都會導致體細胞相關基因表達時間延長，從而損害重編程。

　　該研究還通過對敲降Ythdf2/3后mRNA半衰期延長的基因進行篩選，發(fā)現(xiàn)Hippo信號通路的效應因子TEAD2是其中一個重要的靶基因。TEAD2在重編程早期會結(jié)合并維持上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT，epithelial-mesenchymal transition）相關基因表達，過表達Tead2也會抑制重編程的效率。而敲降Ythdf2/3則會引起TEAD2結(jié)合的EMT相關基因表達上調(diào)，并且會促進細胞的遷移，說明敲降Ythdf2/3后會促進細胞發(fā)生EMT過程，使細胞不能正常進行MET過程而導致重編程效率被抑制。該研究還通過敲降Tead2或EMT相關基因Tgfb1等，可以使敲降Ythdf2/3導致下降的重編程效率恢復正常。

　　該研究利用體細胞重編程為模型，研究m6A結(jié)合蛋白YTHDF蛋白家族對細胞命運轉(zhuǎn)變的影響，說明了YTHDF1/2/3在重編程中具有不一樣的作用，并證實了YTHDF2和YTHDF3通過不同的RNA降解途徑共同調(diào)控體細胞重編程，這一研究成果對理解m6A在體細胞重編程等細胞命運決定過程中的功能提供了新視角。

　　論文鏈接

YTHDF2/F3通過不同的RNA降解途徑共同調(diào)控體細胞重編程