結(jié)核病(tuberculosis, TB)是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb )引起的致死性疾病,由于抗TB藥物相繼的出現(xiàn),曾經(jīng)一度銷聲匿跡。然而隨著耐藥Mtb、Mtb與HIV共感染以及其他免疫力下降人群感染Mtb不斷增加等,TB死灰復(fù)燃。根據(jù)世界衛(wèi)生組織在2016年以來公布的數(shù)據(jù),TB已經(jīng)重新持續(xù)成為世界第一大傳染病,每年新發(fā)病例超過1000萬人,造成死亡的人數(shù)持續(xù)在160萬人以上。糟糕的是50多年來,沒有新的抗TB一線藥物出現(xiàn),研發(fā)新型高效、低毒的新型抗TB藥物迫在眉睫。?

　　目前靶向篩選抗TB藥物研發(fā)的策略幾乎都是尋找Mtb關(guān)鍵代謝酶的抑制劑。近日,中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院團(tuán)隊(duì)聯(lián)合廣州市胸科醫(yī)院(劉健雄等)、深圳市第三人民醫(yī)院(黃乃淇)及奧爾巴諾瓦大學(xué)中心KTH皇家理工學(xué)院(周洋)等單位合作發(fā)現(xiàn)谷氨酸激酶(glutamate kinase, GK)可能成為抗TB藥物的新靶標(biāo)。新的喹啉類化合物Z0930/Z0933(專利已授權(quán)ZL 201310385431.X)以前藥的形式起作用。其活性形式通過與脯氨酸競爭結(jié)合GK增強(qiáng)而非抑制GK的活性,可以破壞脯氨酸合成通路的反饋抑制,進(jìn)而影響電子傳遞鏈,導(dǎo)致產(chǎn)生過多的活性氧(reactive oxygen species , ROS),從而殺死Mtb。突變的GK活性不受化合物Z0930/Z0933的影響,從而導(dǎo)致Mtb可以忍受較高濃度這類化合物。GK的突變點(diǎn)A226S可能位于Z0930/Z0933結(jié)合位點(diǎn)(圖1)。本研究首次報(bào)道了小分子增強(qiáng)而不是抑制代謝酶的活性可成為潛在抗結(jié)核藥物的新策略。相關(guān)研究成果以“Quinoline derivatives kill Mycobacterium tuberculosis by activating glutamate kinase”為題于2019年6月14日在線發(fā)表于Cell系列子刊Cell Chemical Biology。

　　該研究提示:1)GK可能成為抗TB藥物的新靶標(biāo);2)喹啉類化合物等經(jīng)過優(yōu)化、改造可能開發(fā)出具有新機(jī)制的抗Mtb的候選藥物;3)基于靶標(biāo)的抗TB藥物發(fā)現(xiàn)策略,不應(yīng)僅僅是篩選抑制劑,酶活性增強(qiáng)劑同樣也有望成為新藥。

　　廣州生物院呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室的國際博士生Gaelle G. Makafe、Muzammal Hussain為共同第一作者,劉勁松和張?zhí)煊顬楣餐ㄓ嵶髡?張建存課題組和朱強(qiáng)課題組給予了大力支持和協(xié)助。該研究受到了中國科學(xué)院項(xiàng)目(154144KYSB20150045, YJKYYQ20170036)大力支持,同時(shí)部分受到了廣東省海洋經(jīng)濟(jì)發(fā)展專項(xiàng)(GDME-2018C003)和呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目(SKLRD2016ZJ003, SKLRD-OP-201919)的支持。文章第一作者及Chiwala Gift受到CAS-TWAS獎(jiǎng)學(xué)金資助,Goverdhan Surineni受到了中科院CAS-PIFI和黃埔區(qū)開發(fā)區(qū)博士后項(xiàng)目的資助。?

　　文章鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2451945619301722

　　圖1. Z0933/Z0930殺死Mtb的作用機(jī)制示意圖?Schematic model of the killing mechanism of Z0933/Z0930 against Mtb.