中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳捷凱課題組與南方科技大學(xué)Andrew P. Hutchins課題組合作，以小鼠胚胎干細(xì)胞為模型，揭示了基因組中轉(zhuǎn)座元件的關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，相關(guān)成果以“Transposable elements are regulated by context-specific patterns of chromatin marks in mouse embryonic stem cells”為題于2019年1月3日發(fā)表在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Communications上。 

　　人基因組中，總共含有30億對(duì)堿基，但僅有極少部分能夠編碼成蛋白質(zhì)，而接近一半的序列由轉(zhuǎn)座子組成，小鼠基因組中也基本類(lèi)似。轉(zhuǎn)座子最早在玉米基因組中被發(fā)現(xiàn)，并證明通過(guò)“跳躍”調(diào)控玉米粒的顏色。轉(zhuǎn)座子與常規(guī)的基因相比，由于其重復(fù)序列和多拷貝的特性，一直以來(lái)是科學(xué)研究的難點(diǎn)，直至目前科學(xué)家們關(guān)于轉(zhuǎn)座子的功能仍知之甚少，所以轉(zhuǎn)座子又被稱(chēng)為基因組中的“暗物質(zhì)”。為了阻止這些轉(zhuǎn)座元件在基因組中四處移動(dòng)造成遺傳突變，基因組進(jìn)化出相應(yīng)的表觀遺傳機(jī)制使轉(zhuǎn)座子的跳躍活性受到抑制。在這之前科學(xué)家們知道H3K9me3、H3.3以及DNA甲基化修飾參與了特定類(lèi)型轉(zhuǎn)座子的調(diào)控，但基因組中有上千種不同的轉(zhuǎn)座子分布在數(shù)百萬(wàn)個(gè)不同的拷貝上，對(duì)每一類(lèi)特定轉(zhuǎn)座子在具體分子機(jī)制上如何起作用之前的研究仍不清楚，這一研究為科學(xué)家們?nèi)匀辉诓粩嗵剿鞯倪@方面的知識(shí)做出了重要補(bǔ)充。 

　　胚胎干細(xì)胞是科學(xué)家們用來(lái)研究染色質(zhì)動(dòng)態(tài)變化與基因表達(dá)調(diào)控的常用的細(xì)胞模型，相比于分化的細(xì)胞，胚胎干細(xì)胞具有更強(qiáng)的可塑性，具備分化成生物體內(nèi)成百上千種不同細(xì)胞類(lèi)型的能力?？蒲腥藛T通過(guò)分析小鼠胚胎干細(xì)胞中組蛋白修飾、DNA修飾以及染色開(kāi)放程度的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)大部分轉(zhuǎn)座子序列上包含有多種不同的表觀遺傳修飾共同作用調(diào)控模式，這主要發(fā)生在由遠(yuǎn)古病毒感染殘留的逆轉(zhuǎn)座子上，又稱(chēng)為內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）。該研究發(fā)現(xiàn)，部分ERV元件與之前報(bào)道的結(jié)果一樣，受到H3K9me3和H3.3的調(diào)控。但大部分ERV元件除了這兩種修飾以外，還存在多種如H4K20me3、H3K27me1、H2A.Z、H4R3me2等修飾，并且在某些ERV元件存在以上基因沉默相關(guān)修飾外，同時(shí)還存在H3K4me1、H3K4me3、H3K27ac、H3K56ac、H3K9K14ac等常規(guī)認(rèn)為與基因激活相關(guān)的表觀遺傳修飾，該研究首次揭示了沉默型的表觀遺傳修飾和激活型的表觀遺傳修飾可以在同一個(gè)轉(zhuǎn)座子上共存，研究團(tuán)隊(duì)將這類(lèi)轉(zhuǎn)座子命名為“多標(biāo)轉(zhuǎn)座子”。通過(guò)表觀遺傳修飾對(duì)應(yīng)其表觀遺傳修飾酶，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)敲低Nocr2、Rnf2、Prmt5、Hdac5、Uhrf1、Rrp8、Ash2l、Kat5等的細(xì)胞中轉(zhuǎn)座子元件變得更加活躍。該研究同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，敲低Rnf2、Brd7、Hdac5的細(xì)胞激活了2細(xì)胞期特異性基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，說(shuō)明這些表觀遺傳酶的敲低可能更利于胚胎干細(xì)胞往2細(xì)胞期重編程。 

　　該研究系統(tǒng)揭示了小鼠胚胎干細(xì)胞中表觀遺傳修飾調(diào)控轉(zhuǎn)座子活性的具體機(jī)制，并為胚胎干細(xì)胞向2細(xì)胞期重編程提供了新的思路。 

　　胚胎干細(xì)胞中轉(zhuǎn)座子活性調(diào)控模型