9月20日， Cell Death & Disease（Nature雜志社）發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組研究成果“Polybrene induces neural degeneration by bidirectional Ca2+ influx-dependent mitochondrial and ER–mitochondrial dynamics（聚凝胺啟動鈣內(nèi)流介導(dǎo)的線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體動態(tài)改變引發(fā)神經(jīng)退化）”。該研究發(fā)現(xiàn)，Polybrene作為廣泛使用的基因治療和感染的佐劑，在低劑量下引發(fā)神經(jīng)退化：小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出運(yùn)動障礙伴隨腦內(nèi)神經(jīng)死亡和膠質(zhì)增生，而在人神經(jīng)元中誘發(fā)濃度依賴性軸突串珠化和碎片化。這一神經(jīng)毒性的機(jī)制是鈣離子內(nèi)流雙向調(diào)控細(xì)胞器重塑：線粒體斷裂，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段化并和線粒體耦合，而啟動神經(jīng)退化。 

　　Polybrene（聚凝胺，hexadimethrine bromide）早期作為過量肝素的中和劑在臨床使用，但是高劑量引起致死性的腎毒性從而限制了作為肝素中和劑的臨床應(yīng)用。低劑量的polybrene可以中和細(xì)胞膜的電荷促進(jìn)病毒感染，而被廣泛用作病毒感染促進(jìn)劑，應(yīng)用范圍包括病毒相關(guān)基因治療的佐劑和實(shí)驗(yàn)室的病毒感染研究。但是低劑量的polybrene對組織特異性毒性并不清楚。 

　　劉興國課題組通過體內(nèi)外模型研究了低劑量polybrene對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。在體內(nèi)方面，側(cè)腦室注射polybrene造成小鼠行為學(xué)（運(yùn)動障礙）和病理學(xué)（神經(jīng)死亡和膠質(zhì)增生）上的神經(jīng)退行表型。在體外方面，polybrene會導(dǎo)致人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）分化來源的神經(jīng)元出現(xiàn)退化。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)polybrene激活VDCC門控的胞外鈣內(nèi)流，導(dǎo)致了神經(jīng)元胞內(nèi)鈣濃度的異常升高；升高的胞內(nèi)鈣雙向調(diào)控兩種細(xì)胞器異常重塑：DRP1S616位磷酸化介導(dǎo)的線粒體斷裂和代謝異常，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段化并和線粒體耦合介導(dǎo)線粒體鈣超載，從而啟動神經(jīng)退化。 

　　該研究揭示polybrene在低濃度下具有神經(jīng)毒性，提示注意polybrene在應(yīng)用中的潛在毒性和對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾；同時向人們展示了亞細(xì)胞水平多種細(xì)胞器重塑互作與神經(jīng)退化的關(guān)系，為神經(jīng)退行相關(guān)疾病的治療提供了新的可能靶標(biāo)。 

　　本研究獲得國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。 

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 Polybrene誘導(dǎo)神經(jīng)退化