近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院Ralf Jauch課題組首次實(shí)驗(yàn)證明了轉(zhuǎn)錄因子FOXA1蛋白的新的二聚結(jié)合形式，并在該二聚結(jié)合作用研究上取得新進(jìn)展，研究成果于近日在線(xiàn)發(fā)表在《核酸研究》（Nucleic Acids Research）雜志上。 

　　轉(zhuǎn)錄因子蛋白FOXA1屬于叉頭框家族（forkhead family）成員之一，在細(xì)胞增殖、分化、胚胎成長(zhǎng)、器官發(fā)育、腫瘤的產(chǎn)生與發(fā)展等過(guò)程中起著重要的作用。FOXA1蛋白在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)情況與腫瘤惡性程度和分子分型有著高度的聯(lián)系。基因組測(cè)序結(jié)果表明，FOXA1能夠調(diào)控激素受體蛋白，例如雌激素受體蛋白（Estrogen Receptor，ER）、雄激素受體蛋白（Androgen Receptor，AR）、糖皮質(zhì)激素受體蛋白（Glucocorticoid Receptor，GR）等與基因組的結(jié)合及其下游基因的調(diào)控。更特別的是，FOXA1蛋白被證明能夠與核小體結(jié)合，并協(xié)助打開(kāi)封閉的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和允許其他轉(zhuǎn)錄因子與相對(duì)應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，因其具有此種特性，FOXA1也被稱(chēng)為“先鋒轉(zhuǎn)錄因子”，研究FOXA1是如何識(shí)別與結(jié)合基因組也成為研究先鋒轉(zhuǎn)錄因子家族蛋白的一個(gè)重要的方向。 

　　Ralf Jauch課題組長(zhǎng)期致力于研究轉(zhuǎn)錄因子蛋白與基因組結(jié)合調(diào)控的分子機(jī)制。課題組在前期研究中，利用新的生物信息學(xué)算法分析得到了包括FOXA1同源二聚體結(jié)合位點(diǎn)的一批新的轉(zhuǎn)錄因子二聚結(jié)合基序位點(diǎn)，緊接著圍繞著FOXA1的同源二聚體基序開(kāi)展進(jìn)一步的研究。該研究首先利用生物化學(xué)技術(shù)體外驗(yàn)證了FOXA1蛋白能夠以二聚體形式結(jié)合在新基序上，蛋白結(jié)構(gòu)模擬顯示FOXA1蛋白分子的二聚結(jié)合是由DNA基序介導(dǎo)的，基因組測(cè)序結(jié)果顯示FOXA1在乳腺癌和肝癌細(xì)胞中FOXA1蛋白在二聚體基序上富集并能夠在PI3K信號(hào)通路被抑制的時(shí)候調(diào)控染色質(zhì)動(dòng)態(tài)變化，其次，進(jìn)一步通過(guò)生物信息學(xué)以及細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)篩選出了能夠影響FOXA1二聚結(jié)合的與疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNP），其中有著與骨質(zhì)疏松及帕金森疾病相關(guān)的致病SNP，為未來(lái)相關(guān)疾病的研究治療提供了新的方向。 

　　論文的第一作者為博士生王學(xué)聰，通訊作者為Ralf Jauch研究員，該工作得到了新加坡基因研究所、波蘭華沙大學(xué)、麻省理工-哈佛大學(xué)博德研究所、德國(guó)馬普研究所等合作者的大力支持。 

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　　左圖顯示FOXA1同源二聚體結(jié)合基序（DIV），右圖遷移試驗(yàn)證明FOXA1能夠與DIV基序二聚化結(jié)合（D部分）