10月12日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國課題組以Gadd45a opens up the promoters regions of miR-295 facilitating pluripotency induction為題的研究論文，在線發(fā)表在Cell Death and Disease上。研究人員發(fā)現(xiàn)在體細胞重編程為誘導(dǎo)多能干細胞過程中，異染色質(zhì)松散因子Gadd45a特異結(jié)合在miR-295啟動子上并打開啟動子區(qū)，激活miR-295的表達，從而提高重編程效率。該研究揭示了Gadd45a精確靶向miR-290 cluster來調(diào)控細胞命運轉(zhuǎn)變的新通路，是非編碼RNA在染色質(zhì)水平被精確開啟的新模式。 

　　短鏈非編碼RNAs（microRNAs，miRNAs）參與調(diào)控了諸如發(fā)育、代謝、癌癥等多種生理病理過程。近年來，研究報道m(xù)iRNAs在多能性維持和細胞編程與重編程過程中發(fā)揮著非常重要的作用，然而細胞命運調(diào)控中miRNAs在染色質(zhì)水平如何被調(diào)控的表觀遺傳機制仍然是個謎。 

　　研究團隊前期發(fā)表在EMBO Reports上的研究篩選到異染色質(zhì)松散因子Gadd45a作為新型因子，開發(fā)出新的更高效的重編程方法。研究組運用轉(zhuǎn)錄組學(xué)系統(tǒng)鑒定Gadd45a的miRNA靶點，發(fā)現(xiàn)在體細胞重編程過程中Gadd45a特異激活miR-290簇的表達。 

　　研究組進一步研究發(fā)現(xiàn)，Gadd45a通過結(jié)合在miR-295的啟動子上，并打開啟動子區(qū)的染色質(zhì)，使這一區(qū)域的H3K9Ac和H3K27Ac水平上升，激活miR-295的表達，從而提高了重編程效率。這就像細胞要獲得多能性，miR-295這條“微信” （miRNA signal）是必需的，但是被異染色質(zhì)上鎖了、無法發(fā)出，而Gadd45a精確“開鎖”（opening the promoter regions），發(fā)出了miR-295這條“微信”，幫助細胞建立起多能性。這一工作是細胞命運調(diào)控中非編碼RNA在染色體水平被精確開啟的“開鎖－微信”（opening the promoter regions-miRNA signal）新模式。 

　　細胞命運調(diào)控中Gadd45a-miRNA290簇精確作用的這一全新通路的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。Gadd45a蛋白（生長抑制及DNA損傷誘導(dǎo)蛋白）是重要的應(yīng)激因子，在細胞存在紫外、低氧、高溫、滲透壓、輻射等環(huán)境和藥物壓力時高表達；同時在發(fā)育、衰老、癌癥等生理病理中發(fā)揮重要作用。Gadd45a的作用機制主要是參與調(diào)控了細胞周期和DNA損傷修復(fù)。miR-290簇在多能干細胞中高度表達，通過調(diào)控細胞周期、多能性基因表達等來參與多能干細胞的自我更新和胚胎的早期發(fā)育，而新發(fā)現(xiàn)的Gadd45a和miR-290簇精確作用在以上多種應(yīng)激、發(fā)育、病理條件下可能都發(fā)揮重要作用。 

　　本研究獲得科技部、中科院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。

　　體細胞重編程過程中Gadd45a激活miR-295的“開鎖－微信”新模式