雜環(huán)化合物，尤其是含氮雜環(huán)化合物往往具有重要的生物活性，在藥物研發(fā)中具有重要的地位。發(fā)展高效的含氮雜環(huán)化合物的合成方法一直是有機(jī)合成研究的熱點(diǎn)。近年來，隨著過渡金屬催化和自由基化學(xué)的快速發(fā)展，異腈越來越廣泛地應(yīng)用到含氮雜環(huán)化合物的合成中。異腈作為一氧化碳的等電子體，在合成雜環(huán)化合物方面具有重要地位。通過設(shè)計(jì)官能化異腈來構(gòu)建雜環(huán)化合物近年來引起了科學(xué)家的廣泛關(guān)注。

　　中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強(qiáng)研究員團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于雜環(huán)分子的綠色合成方法研究，在雜環(huán)分子的高效設(shè)計(jì)合成方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。研究團(tuán)隊(duì)采用新的策略，即利用設(shè)計(jì)官能化異腈，通過金屬催化的異腈插入，自由基環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)等策略設(shè)計(jì)合成了多個(gè)具有廣泛藥理活性的雜環(huán)化合物。這些方法普遍具有良好的原子經(jīng)濟(jì)性和步驟經(jīng)濟(jì)性，極大地提高了它們的合成效率，為進(jìn)一步的生物活性研究奠定了基礎(chǔ)。

　　利用這一策略，研究團(tuán)隊(duì)從鄰疊氮芳基異腈通過脫氮亞胺自由基環(huán)化串聯(lián)反應(yīng)成功地合成了取代的苯并咪唑衍生物(Org. Lett.2017,19, 3223-3226)；利用鄰疊氮芳基異腈通過銅催化的串聯(lián)反應(yīng)合成1,2,3-三氮唑[1,5-a]喹喔啉骨架衍生物(Chem. Commun.2017,53, 1305-1308)；通過鈀催化的烯胺的β-位選擇性C(sp2)-H鍵活化/異腈插入合成N-乙?；０费苌?Org. Chem. Front.2017,4, 1103-1106)；此外，研究團(tuán)隊(duì)首次在國(guó)際上利用去對(duì)稱化策略，通過鈀催化的不對(duì)稱亞胺鈀化/碳?xì)滏I活化反應(yīng)合成了含手性季碳的3,4-二氫異喹啉衍生物。該反應(yīng)具有很高的收率(最高達(dá)99%)和ee值(最高達(dá)92%) (ACS Catalysis,2017,7, 3832– 3836)。更重要的是，該反應(yīng)產(chǎn)物通過選擇性還原能夠得到含有兩個(gè)手性中心的3,4-二氫異喹啉衍生物。這些手性衍生物在藥物篩選和配體設(shè)計(jì)方面具有重要的潛在應(yīng)用價(jià)值。

　　以上這些合成方法的建立，為今后高效地設(shè)計(jì)合成具有廣泛生物活性的雜環(huán)藥物分子奠定了基礎(chǔ)。該項(xiàng)研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(21272233, 21472190,21672215)，國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(21573095),廣東省自然科學(xué)基金資助(S2011020000806,2014A030313796)和中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)人才項(xiàng)目資助。

　　廣州生物院在利用官能化異腈合成氮雜環(huán)化合物再次取得新進(jìn)展